Kolinerg célzással szétválasztható lehet az opioidanalgézia és a jutalmazáshoz kapcsolódó tanulás

Háttér

Az opioidok kedvező és maladaptív hatásainak elkülönítése nehéz, részben azért, mert a dopaminerg jelátvitel az analgéziában és a jutalmazási folyamatokban egyaránt szerepet játszik. Az opioidok nucleus accumbensben kiváltott dopaminszint-emelkedését ezért sokáig a jutalmazáshoz kapcsolódó tanulás egyik meghatározó mechanizmusának tekintették. A terület kis számú, acetil-kolint felszabadító interneuronjainak szerepe ugyanakkor kevésbé tisztázott. A Nature-ben közölt állatkísérletes vizsgálat azt elemezte, hogy e sejtek opioidjelátvitelének szelektív befolyásolásával elválasztható-e a morfin akut analgetikus hatása a jutalmazó asszociációk kialakulásától. 

Módszerek

A kutatók a DART molekuláris célzási módszer segítségével a naloxon olyan sejttípus-specifikus változatát, naloxoneDART-ot alkalmaztak, amely a nucleus accumbens genetikailag meghatározott kolinerg interneuronjain gátolta az opioidreceptorokat, miközben a szervezet más területein az opioidjelátvitel megmaradt. A morfinhoz kapcsolódó asszociatív jutalmazási tanulást kondicionált helypreferencia-teszttel vizsgálták. Emellett az akut analgéziát és a mozgásos válaszokat is értékelték, mikrodialízissel pedig a nucleus accumbens acetil-kolin- és dopaminszintjének változását követték.  

Eredmények 

A kolinerg interneuronok célzott morfinérzéketlenné tétele megszüntette a morfinhoz társított helypreferencia kialakulását, miközben nem mutatkozott olyan kontextuális vagy lokomotoros zavar, amely ezt önmagában magyarázhatta volna. A morfin által kiváltott fokozott mozgásaktivitás és szenzitizáció, valamint az akut analgetikus hatás változatlan maradt. A sejtspecifikus naloxoneDART egyúttal kivédte a morfin hatására kialakuló acetilkolinszint-csökkenést a nucleus accumbensben, miközben a morfin okozta dopaminszint-emelkedést nem befolyásolta kimutathatóan. 

Értelmezés 

Az eredmények arra utalnak, hogy az opioidokhoz társuló jutalmazási tanuláshoz önmagában nem feltétlenül elegendő a nucleus accumbens dopaminszintjének emelkedése: ehhez a kolinerg interneuronok aktivitásának és az acetil-kolin felszabadulásának csökkenése is fontos lehet. Ez egyben magyarázhatja, miért nem igazolták egyes korábbi, az opioidreceptorokat már a fejlődés során tartósan eltávolító genetikai modellek e sejtek jelentőségét; a szerzők szerint ezekben kompenzációs változások alakulhattak ki. Lényeges ugyanakkor, hogy a vizsgálat egerekben, kondicionált helypreferenciával mérte a korai asszociatív jutalmazási tanulást, nem pedig az opioidfüggőség kialakulását.  

Konklúzió

A nucleus accumbens kolinerg interneuronjai olyan szabályozási pontot jelenthetnek, amelyen keresztül az opioidok jutalmazáshoz kapcsolódó tanulási hatása az akut analgézia és a dopaminerg válasz megőrzése mellett mérsékelhető. Az eredmény új lehetséges irányt jelöl ki a kisebb addikciós potenciálú opioidstratégiák kutatásában, de annak megállapításához, hogy a mechanizmus emberben is érvényes és gyógyszeresen biztonságosan célozható-e, további vizsgálatok szükségesek.