Az obesitas gyulladásos útvonalon gyorsíthatja a myeloid leukaemiát

Háttér

Az obesitas nemcsak epidemiológiai kockázati tényezője egyes haematológiai malignitásoknak, hanem a csontvelő metabolikus és immunológiai környezetét is módosíthatja. A PTPN11 gén aktiváló mutációi, köztük az E76K variáns, különösen juvenilis myelomonocytás leukaemiában és egyes akut myeloid leukaemiákban fordulnak elő.
Egy most publikált kutatásban azt vizsgálták, hogy az obesitashoz társuló gyulladás miként befolyásolja a mutáns vérképző sejtek terjedését, és gyógyszeresen célozható-e ez a kapcsolat. 

Módszerek

A UK Biobank 440 982 résztvevőjének adataiban elemezték a testtömegindex, a derék–csípő arány és a myeloid malignitások incidenciájának összefüggését. Proteomikai alcsoportban az interleukin-17A (IL-17A) és a glükagonszerű peptid-1-receptor (GLP-1R) plazmaszintjét is értékelték.
Egérmodellben PTPN11 E76K-mutáns vérképző ős- és progenitorsejteket transzplantáltak sovány, illetve leptin- vagy leptinreceptor-hiány miatt obes egerekbe. Nyolc héttel a transzplantáció után az obes recipienseket 30 napig beinaglutiddal, IL-17A-ellenes antitesttel vagy ezek kombinációjával kezelték; csoportonként 3–4 állat szerepelt. A beinaglutid Kínában 2-es típusú diabetes kezelésére engedélyezett, rövid hatású rekombináns GLP-1-receptor-agonista; leukaemiában történő alkalmazása egyelőre preklinikai. 

Eredmények

A 13,6 éves medián követési idő alatt a myeloid malignitások incidenciája 0,21% volt. A testtömegindex minden szórásegységnyi emelkedése 9%-kal, a derék–csípő arányé 12%-kal magasabb eseménykockázattal társult; az összefüggések metforminhasználatra korrigálva is fennmaradtak. Obesitas és diabetes együttes fennállásakor magasabb IL-17A- és alacsonyabb GLP-1R-szintet mértek. 
Obes egerekben a mutáns sejtek nagyobb arányban szorították ki a normális vérképző sejteket, fokozódott a myeloid sejtek és blastok felszaporodása, hepatosplenomegalia és akut myeloid leukaemiához hasonló fenotípus alakult ki. A medián túlélés 190 nap volt, szemben a sovány recipiensek 240 napjával (p=0,03).
Az állatkísérletben a GLP-1-agonista és az IL-17A-ellenes antitest kombinációja a monoterápiáknál erősebben csökkentette a mutáns és myeloid sejtek arányát, mérsékelte a hepatosplenomegaliát, valamint részben helyreállította a normális vérképzést. Csökkent az M2-jellegű macrophagok és a kimerült T-sejtek aránya, miközben nőtt a CD4+ és CD8+ T-sejtek száma. 

Értelmezés

Az eredmények egy olyan mechanisztikus modellt támogatnak, amelyben az obesitashoz társuló IL-17A-domináns gyulladás, a lipidanyagcsere átprogramozása és az immunszuppresszív macrophagkörnyezet együtt segíti a PTPN11-mutáns sejtek terjedését.
A GLP-1R-agonizmus és az IL-17A-gátlás eltérő, de egymást kiegészítő pontokon avatkozott be. A humán rész megfigyeléses, a terápiás eredmények pedig kis létszámú, speciális genetikai egérmodellekből származnak; ezért klinikai hatásosság nem következtethető belőlük. 

Konklúzió

A metabolikus és gyulladásos jelátvitel együttes célzása új kezelési irány lehet obes, PTPN11-mutáns myeloid leukaemiában, de ennek biztonságosságát és hatásosságát klinikai vizsgálatoknak kell igazolniuk.