Antidepresszánsok kognitív hatása – irodalmi áttekintés

Az antidepresszívumok kognitív hatásainak kérdését több irányból is lehet vizsgálni. Egyes felvetések szerint az antidepresszánsoknak csupán a hangulat emelkedésével összefüggésben vannak kognitív hatásai, mások ebben is kételkednek, míg időközben felszínre került az antidepresszánsok antidepresszív hatásától független, más mechanizmussal működő kognitív enhancer effektus lehetősége. Cikkemben ezzel kapcsolatosan készítettem irodalmi áttekintést.

Rövidítések

NDRI: noradrenalin- és dopaminvisszavétel-gátló
SNRI: szerotonin- és noradrenalinvisszavétel-gátló
SSRI: szelektív szerotoninvisszavétel-gátló
TCA: triciklikus antidepresszáns

A depresszió kognitív érintettséggel való kapcsolata, illetve a memóriát, figyelmet, végrehajtó működéseket és pszichomotoriumot érintő hatása számos helyen leírásra, kutatásra került (1). Több metaanalízis foglalkozik az antidepresszánsok kognitív funkciókra gyakorolt hatásával, amelyek többször kiemelik a vizsgálatok összehasonlításának nehézségeit. A felvetődő kérdések a következők:
– Az antidepresszívumok hatnak-e egyáltalán a kognitív funkciókra?
– Ha hatnak, vajon csupán az antidepresszív hatással összefüggésben teszik-e ezt?
– Létezik-e az antidepresszív hatástól független, a kognitív funkciókat javító hatás?
– Összefügg-e ez a neurogenezissel, és ha igen, hogyan?

Az egyes vizsgálatok eredményei függnek a vizsgálati módszerektől (amelyek a kognitív funkciók vizsgálata esetén eltérők lehetnek), illetve a vizsgált betegcsoporttól is. McIntyre 2013-as cikkében az alábbiakat jelöli meg a depresszióból adódó kognitív deficit mértékének determinánsaiként (2):
– kor,
– a betegség kezdete,
– végzettség,
– a depresszió súlyossága,
– MDD-altípus,
– tüneti állapot (azaz remisszió vs. nem remisszió),
– pszichiátriai komorbiditás,
– szomatikus komorbiditás,
– a betegség időtartama,
– epizódok frekvenciája,
– kezelések,
– gyermekkori negatív események.

A triciklikus antidepresszánsok kognitív deficitet okozó hatásáról számos cikk jelent meg, míg más vizsgálatok nem támasztják ezt alá (3). Időskori depresszióban (ám demenciában nem) szenvedő betegek esetén nagy létszámú, 10 éves utánkövetéses vizsgálat adatai alapján úgy ítélték, hogy az SSRI-k és a TCA-k nem fokozták a kognitív hanyatlás mértékét. A hanyatlás mértéke a kontrollcsoportéval megegyező volt (a vizsgálat kezdetén SSRI-t, illetve TCA-t szedők néhány kognitív domén tekintetében gyengébbek voltak a gyógyszermentesekhez képest, ám ez a különbség nem változott az évek során). Az egyéb antidepresszánst (SNRI, MAOI, mianserin, tianeptin, mirtazapin, viloxazin) szedők kiindulási teljesítményén ez a különbség nem volt észlelhető (4).

Az SSRI-kről ismételten leírásra került kognitív funkciókat javító hatás, ugyanez igaz SNRI-kre, illetve számos egyéb antidepresszánsra (tianeptin, bupropion). A bupropion, a reboxetin és az SNRI-k kognitív funkciókat javító hatásáról tesznek említést, ám nyitva hagyják a kérdést, hogy ez a hatás önálló vagy „csupán” az antidepresszív hatással összefüggésben jelentkezik (1).

Shilyansky 2016-ban a citalopram, a sertralin és a venlafaxin összehasonlításában nem talált különbséget a kognitív javulás mértékében (5). Egy 2016-os metaanalízisben nem találtak érdemi kognitív hatást head-to-head vizsgálatokban SSRI, SNRI, TCA, NDRI-k közt, sem placebokontrollos vizsgálatokban (vortioxetin, duloxetin, paroxetin, citalopram, phenelzin, nortryptilin, sertralin), ám valószínűsítik, hogy az antidepresszívumoknak pozitív hatása van a pszichomotoros sebességre, illetve a késleltetett visszahívásra (6).

2015-ben a hippocampusban és prefrontalis cortexben a neuroplaszticitás fokozódását írják le egy cikkben SSRI, illetve SNRI-k (fluoxetin, sertralin, venlafaxin) esetén, amelyet vortioxetinnél is láttak, ám míg az előzőek a klinikai dózisnál nagyobb adagok esetén produkálták ezt a hatást, addig a vortioxetin a terápiás tartományban is tudta ezt hozni (7).

Egy SSRI-venlafaxin-bupropion vizsgálatban a bupropion ág teljesített a legjobban (8). Egy kisebb vizsgálat (SSRI versus SNRI) eredményei azt sugallják, hogy a kogníció részben független a klinikai tünetek javulásától. Mindkét csoport remissziót ért el depressziós tünetek terén a 24 hetes kezelés után, de az SNRI klinikailag releváns mértékben jobb hatásfokú volt az SSRI-nél az epizodikus és a munkamemória javításában (9).

Escitalopramot vortioxetinnel összehasonlítva, a vortioxetin teljesített jobban (10). DSST (Digit symbol substitution test) vizsgálatot használva az SSRI, SNRI, TCA, vortioxetin mezőnyben a vortioxetin volt az egyetlen, amely javította a kognitív teljesítményt a placebóhoz képest (11).

Egy kisebb vizsgálatban a duloxetinnél feltételeztek egy depressziótól független kognitív hatást (12). Escitalopram és tianeptin összevetésében a tianeptin bizonyult jobbnak a neurokognitív hatások területén (13), illetve neuroprotektívnek találták (14).

A neurogenezist vizsgálva általában a gyrus dentatusban lévő progenitor sejtek proliferációját értik/mérik. Hanson (15) és Boldrini (16) cikkeikben az általában gyrus dentatusban vizsgált neurogenezist és antidepresszáns hatást szétválasztja. Állatkísérletes modellekben a vortioxetin neurogenezist indukált (17). Neurodegeneratív betegségekben egérkísérletek trazodon jótékony hatását írták le (18).

Összefoglalás

Láthattuk a kutatások, cikkek sokféle eredményét, illetve interpretációját. Összességében elmondható, hogy szükségesek lennének további vizsgálatok egységes metodikával, illetve utánkövetéses vizsgálatok. Annyi azonban mindenképp látható, hogy a kognitív tünetek megjelenését/romlását/enyhülését számos tényező határozza meg, amelyek közül néhány befolyásolható, és ezek közül egyik az antidepresszáns-választás. Megfelelően megválasztott céllal, komplex kezelési terv keretén belül érdemes választanunk.

A szakirodalomból azért kitűnik, hogy a TCA-k nem javítják, esetleg nem rontják a kognitív funkciókat. Az SSRI-k javíthatják, ám hogy ez antidepresszív hatástól független lenne, erősen vitatják. SNRI-k esetén egyértelműnek tűnik a kognitív funkciókat javító hatás, különösen duloxetin esetén. Jól teljesített még a tianeptin és a bupropion. A vortioxetin a vizsgálatok túlnyomó részében különösen jól szerepel, még a hangulati hatástól független kognitív javulás terén is.

Irodalom

1. Biringer E, et al. A review of modern antidepressants’ effects on neurocognitive function. Current Psychiatry Reviews 2009;5.
2. McIntyre RS, et al. Cognitive deficits and functional outcomes in major depressive disorder: determinants, substrates, and treatment interventions. Depression and  Anxiety 2013;30(6):515–27.
3. Podewils LJ, Lyketsos CG. Tricyclic antidepressants and cognitive decline. Psychosomatics 2002;43(1):31–5.
4. Carrière I, et al. Antidepressant use and cognitive decline in community-dwelling elderly people – The Three-City Cohort. BMC Medicine 2017;15:81.
5. Shilyansky C, et al. Effect of antidepressant treatment on cognitive impairments associated with depression: a randomised longitudinal study. The Lancet Psychiatry 2016;3(5):425–35.
6. Rosenblat JD, et al. The cognitive effects of antidepressants in major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. International Journal of Neuropsychopharmacology 2016;19(2).
7. Pehrson AL, et al. Treatment of cognitive dysfunction in major depressive disorder – a review of the preclinical evidence for efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors and the multimodal-acting antidepressant vortioxetine. European Journal of Pharmacology 2015;753:19–31.
8. Gualtieri CT, et al. Bupropion normalizes cognitive performance in patients with depression. Medscape General Medicine 2007;9(1):22.
9. Herrera-Guzmán, et al. Effects of selective serotonin reuptake and dual serotonergic-noradrenergic reuptake treatments on memory and mental processing speed in patients with major depressive disorder. Journal of  Psychiatric Research 2009;43(9):855–63.
10. Vieta E, et al. The effects of vortioxetine on cognitive dysfunction in patients with inadequate response to current antidepressants in major depressive disorder: A short-term, randomized, double-blind, exploratory study versus escitalopram. Journal of Affective Disorders 2017;227:803– 809 
11. Baune BT, et al. A network meta-analysis comparing effects of various antidepressant classes on the Digit Symbol substitution test (DSST) as a measure of cognitive dysfunction in patients with major depressive disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology 2017 Oct 19.
12. Greer T, et al. Does duloxetine improve cognitive function independently of its antidepressant effect in patients with major depressive disorder and subjective reports of cognitive dysfunction? Depression Research and  Treatment 2014;2014:627863.
13. Jeon HJ, et al. Improvement in subjective and objective neurocognitive functions in patients with major depressive disorder: a 12-week, multicenter, randomized trial of tianeptine versus escitalopram, the CAMPION study. Journal of Clinical Psychopharmacology 2014;34(2):218–25.
14. Akyurek S, et al. The effect of tianeptine in the prevention of radiation-induced neurocognitive impairment. Medical Hypotheses 2008;71(6):930–2.
15. Hanson ND, et al. Depression, antidepressants, and neurogenesis: a critical reappraisal. Neuropsychopharmacology 2011;36(13):2589–602.
16. Boldrini M, et al. Antidepressants increase neural progenitor cells in the human hippocampus. Neuropsychopharmacology 2009;34:2376–89.
17. Guilloux J, et al. Antidepressant and anxiolytic potential of the multimodal antidepressant vortioxetine (Lu AA21004) assessed by behavioural and neurogenesis outcomes in mice. Neuropharmacology 2013;73:147–59.
18. Halliday M, et al. Repurposed drugs targeting eIF2α-P-mediated translational repression prevent neurodegeneration in mice. Brain 2017;140(6):1768–83.