A bélflóra modulálása az immunonkológiában

A bélmikrobiota összetétele és az immunterápia sikeressége

Az immunellenőrzőpont-gátló kezelések alapvetően átalakították több daganattípus, köztük a melanoma, a nem kissejtes tüdőcarcinoma és a vesesejtes carcinoma terápiáját. A tartós válasz azonban továbbra sem általános: a betegek jelentős részénél primer rezisztencia vagy későbbi progresszió alakul ki.
Az utóbbi években egyre több adat utal arra, hogy a bélmikrobiom összetétele befolyásolhatja az immunellenőrzőpont-gátlók hatásosságát és toxicitását. Antibiotikum-expozíció, egyes mikrobiális taxonok, illetve mikrobiális közösségmintázatok összefüggést mutattak a terápiás válasszal. Ennek egyik klinikailag vizsgálható formája a székletmikrobiota-transzplantáció, amely a kedvezőbb immunológiai környezet kialakításával javíthatja az immunterápia hatását, illetve módosíthatja az immunmediált mellékhatások kockázatát.
A téma iránti tudományos érdeklődés intenzitását jól mutatja, hogy a Nature Medicine januári számában három klinikai vizsgálat is a székletátültetetés lehetséges immunonkológiai előnyeit vette górcső alá.

PERFORM – fókuszban a biztonságosság

A PERFORM nyílt, egycentrumú, első fázisú vizsgálat volt 20, kezelésnaiv, metasztatikus vesesejtes carcinomás betegen. A betegek kapszulázott, egészséges donoroktól származó, standardizált székletmikrobiota-transzplantátumot (LND101) kaptak, majd immunterápiás kombinációt: 16 beteg ipilimumab és nivolumab, 3 beteg pembrolizumab és axitinib, 1 beteg pembrolizumab és lenvatinib kezelést. Az elsődleges végpont a biztonságosság volt, különösen az immunmediált mellékhatások előfordulása és súlyossága.
A biztonsági végpont teljesült. A transzplantációhoz köthető toxicitás egyetlen, első fokú gastrointestinalis esemény volt. Harmadfokú immunmediált mellékhatás 10/20 betegnél fordult elő, negyed- vagy ötödfokú eseményt nem észleltek. A 18 értékelhető beteg közül 9-nél alakult ki objektív válasz, vagyis az objektív válaszarány 50% volt; két beteg teljes választ ért el. 18 betegből 12-nél volt teljes vagy részleges válasz vagy legalább 6 hónapig stabil betegség, az így definiált klinikai haszon aránya tehát 67% volt. A mikrobiom és immunológiai elemzések alapján a nagyobb alfa-diverzitás, a tartós megtapadás és bizonyos antiinflammatorikus metabolikus funkciók kedvezőbb válasszal és alacsonyabb toxicitással társultak, míg a Segatella copri felszaporodása – különösen ipilimumab és nivolumab mellett – súlyosabb immunmediált mellékhatásokkal függött össze. 

FMT-LUMINate magas válaszarány

Az FMT-LUMINate multicentrikus, nyílt, második fázisú vizsgálat volt első vonalbeli kezelésben. Két, egyenként 20 fős kohorszot vizsgáltak: nem kissejtes tüdőcarcinomában egészséges donortól származó, kapszulázott székletmikrobiotát adtak anti-PD-1 kezelés előtt, melanomában pedig anti-PD-1 és anti-CTLA-4 kombináció előtt.
Az elsődleges hatásossági végpont az objektív válaszarány volt, amelyet a tüdőcarcinomás kohorszban vizsgáltak. A melanomás kohorsz válaszadatait (melanoma-válaszarány, biztonságosság és donor–gazda mikrobiomhasonlóság) külön, másodlagos, illetve feltáró végpontként értékelték.
Nem kissejtes tüdőcarcinomában az objektív válaszarány 80% (16/20 beteg) volt, ezzel a vizsgálat teljesítette elsődleges végpontját. A betegségkontroll aránya 95%, az egyéves progressziómentes túlélés 65%, az egyéves teljes túlélés 100% volt.
Melanomában az objektív válaszarány 75% (15/20 beteg) volt, köztük 4 teljes válasszal. Az egyéves progressziómentes túlélés 58%, az egyéves teljes túlélés 79% volt. Nem kissejtes tüdőcarcinomában nem jelentkezett harmadfokú vagy súlyosabb mellékhatás, míg melanomában 13/20 betegnél fordult elő ilyen esemény. A szerzők külön kiemelték, hogy a válasz nem egyszerűen a donorflóra megtapadásával, hanem inkább bizonyos kiindulási, potenciálisan kedvezőtlen baktériumfajok elvesztésével függött össze. 

TACITO a progressziómentesség javulása vesesejtes carcinomában 

A TACITO vizsgálat kutatói kezdeményezésű, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, második fázisú vizsgálat volt metasztatikus vesesejtes carcinomában. Kezelésnaiv betegek kaptak pembrolizumabot és axitinibet, ehhez teljes immunterápiás választ mutató vesesejtes carcinomás donoroktól származó székletmikrobiota-transzplantációt vagy placebót adtak. A teljes elemzési populáció 45 betegből állt: 23 beteg kapott donortranszplantációt, 22 placebo-transzplantációt. Az első transzplantáció kolonoszkopiával történt, majd kapszulázott transzplantáció következett a 12. és 24. héten.
Az elsődleges végpont a 12 hónapos progressziómentesség volt. Ez számszerűen kedvezőbb volt a donortranszplantációs karon, de formálisan nem érte el a szignifikanciát: az eredmény 70%-os progressziómentesség  a 41%-kal szemben (p=0,053). A medián progressziómentes túlélés ugyanakkor szignifikánsan hosszabb volt: 24,0 hónap a donortranszplantációs karon és 9,0 hónap a placebokaron, 0,50 kockázati aránnyal (p=0,035). Az objektív válaszarány 52% volt a 32%-kal szemben. A kezelés biztonságosnak mutatkozott, transzplantációval összefüggő fertőzésátvitelt nem észleltek. A mikrobiomelemzés a donoreredetű törzsek megtapadását, nagyobb diverzitásváltozást és válasszal összefüggő törzsnyereséget vagy -vesztést jelzett. 

Lezárt és folyamatban lévő vizsgálatok 

A három közlemény korábbi, főként első fázisú vizsgálatok folytatásának tekinthető. Korábban két, anti-PD-1-refrakter melanomában végzett vizsgálatban a válaszoló donorok székletmikrobiotájával részben áttörhető volt az immunterápiás rezisztencia. A MIMIC vizsgálat egészséges donortól származó transzplantátummal vizsgálta a primer rezisztencia csökkentését kezeletlen melanomában.
Vesesejtes carcinomában a mikrobiommoduláció más formái is megjelentek, például élő baktériumkészítmény hozzáadása nivolumab és ipilimumab vagy cabozantinib és nivolumab mellé. A jelenlegi kutatási irányt jól jelzi a CanBiome2 randomizált vizsgálat, amelyben az LND101-et immunellenőrzőpont-gátló kezeléssel kombinálva, 128 beteg bevonásával értékelik; a FMT-LUMINate alapján a myocarditis külön figyelt biztonságossági eseményként szerepel.

Merre tart a terület?

A három vizsgálat közös üzenete, hogy a székletmikrobiota-transzplantáció immunterápia mellé adva klinikailag kivitelezhető, és több indikációban is ígéretes hatásossági jelet ad. A bizonyíték ereje ugyanakkor eltérő: a TACITO a legmeggyőzőbb módszertanú, mert randomizált és placebo-kontrollált, míg a PERFORM és az FMT-LUMINate főként biztonsági, transzlációs és hipotézisgeneráló értékű.
A kutatás súlypontja egyre inkább elmozdul a „jó donorflóra megtapadása” koncepciótól a mikrobiomátalakulás funkcionális értelmezése felé: mely fajok eltűnése, mely metabolikus utak és mely immunsejt-mintázatok közvetítik a terápiás előnyt vagy a toxicitást. A továbblépést a nagyobb, randomizált, biomarker-vezérelt vizsgálatok jelenthetik, szigorú donorszelekcióval, egységesített készítményekkel és prospektív biztonságossági monitorozással.