A pán-sarbecovírus vakcinára még várnunk kell

Háttér

A SARS-CoV-2 variánsainak gyors változása és a rokon sarbecovírusok állati rezervoárja továbbra is indokolja olyan vakcinák fejlesztését, amelyek nem egyetlen aktuális törzsre, hanem konzervált, több vírusban közös antigénszerkezeti elemekre irányítják az immunválaszt.
A sarbecovírusok a betacoronavírusok Sarbecovirus alnemzetségébe tartozó, SARS-szerű koronavírusok csoportja, amelybe a SARS-CoV-1, a SARS-CoV-2 és több, főként denevérekben kimutatott rokon vírus tartozik.
A pEVAC-PS számítógépesen tervezett, pán-sarbecovírus jelölt vakcina, amely a tüskefehérje receptor-kötő doménjének konzervált strukturális motívumait kódolja. A készítményt dezoxiribonukleinsav-vakcinaként fejlesztették, részben a hőstabilitás és a tű nélküli intradermalis beadás lehetősége miatt.
A napokban jelent meg a pEVAC-PS kísérleti vakcinával végzett humán, nyílt, első fázisú vizsgálatának eredménye. 

Módszerek

A dóziseszkalációs vizsgálatban 18–50 éves, egészséges felnőttek vehettek részt, akik korábban két vagy három COVID-19 elleni oltást kaptak, utolsó oltásuk legalább 84 nappal korábban történt, és az előző 180 napban nem volt igazolt COVID-19-fertőzésük. A résztvevők két adag pEVAC-PS-t kaptak a 0. és a 28. napon, PharmaJet Tropis eszközzel, tű nélküli intradermalis beadással. A dóziscsoportok 0,2 mg (n=12), 0,4 mg (n=9), 0,8 mg (n=9) és 1,2 mg (n=9) voltak. A 0,2 mg-os adag egy beadásként, a magasabb dózisok két, négy, illetve hat beadásra osztva kerültek alkalmazásra a deltoideus régióban. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a reaktogenitás volt; a másodlagos végpont a humoralis immunogenitás, elsősorban az 56. napon. 

Eredmények

Összesen 39 résztvevőt oltottak be, 180 szűrt személy közül. A biztonságossági elemzésbe valamennyi oltott bekerült, az immunogenitási elemzésből azonban több résztvevőt kizártak interkurrens SARS-CoV-2-fertőzés vagy egyéb ok miatt; a fő immunológiai értékelésben a csoportonkénti elemszám 0,2 mg mellett n=6, 0,4 mg mellett n=9, 0,8 mg mellett n=8, 1,2 mg mellett n=9 volt, majd a nukleokapszid-ellenanyag-szűrés egyes elemzésekben további kizárásokhoz vezetett.
A vakcina mind a négy dózisban jól tolerálható volt. Súlyos mellékhatás, súlyos oltási reakció vagy váratlan súlyos mellékhatás nem fordult elő. Tizenöt különös figyelmet igénylő eseményt jelentettek, ezek mind COVID-19-epizódok voltak, 1–2. súlyossági fokozattal, orvosi ellátás nélkül. Összesen 121 nem kért mellékhatást észleltek; valamennyi 1–2. fokozatú volt, közülük 23-at ítéltek lehetségesen, valószínűen vagy biztosan vakcinával összefüggőnek. Dózisfüggő reaktogenitási trend nem látszott.
Az immunogenitás szerény és heterogén volt. A kötődő antitestválaszok összességében nem mutattak egyértelmű dózis-válasz összefüggést, és nagyrészt a meglévő immunválaszok tartományán belül maradtak. A 0,8 mg-os csoportban a SARS-CoV-1 receptor-kötő doménje elleni kötődés nőtt szignifikánsan a 2. és 6., illetve a 4. és 6. hét között (p<0,05), de a változás mértéke korlátozott volt. Az 1,2 mg-os csoportban a vakcinakonstrukció receptor-kötő doménje ellen volt szignifikáns növekedés az 1. és 6. hét között (p<0,05). A neutralizációs vizsgálatok csak a 0,8 és 1,2 mg-os csoportban történtek. A 0,8 mg-os csoportban az Omicron BA.1 ellen nőtt a neutralizáló aktivitás az 1. és 6. hét között (p<0,01), illetve az 1. és 8. hét között (p<0,05); az 1,2 mg-os csoportban a Delta variáns ellen volt szignifikáns növekedés az 1. és 6. hét között (p<0,05). A SARS-CoV-1 elleni keresztneutralizáció nem javult érdemben. 

Értelmezés

A vizsgálat elsődleges eredménye a biztonságosság és a megvalósíthatóság. Az immunogenitási adatok óvatosan értelmezendők, mert a toborzás a SARS-CoV-2 egymást követő variánshullámai alatt zajlott, a csoportok előzetes oltási és fertőzési háttere eltért, a vizsgálat nyílt és nem kontrollált volt, az elemszám kicsi, a beválasztás pedig szűk. A szerzők által végzett peptid-mikroarray-vizsgálat ugyanakkor arra utal, hogy a vakcina képes lehet konzervált sarbecovírus-epitópok, köztük funkcionálisan releváns receptor-kötő domén régiók felé irányítani az antitestválaszt. Ez inkább a tervezési koncepció biológiai megvalósíthatóságát, mintsem széles körű védőhatását támasztja alá. 

Konklúzió

A pEVAC-PS első fázisú vizsgálata szerint a tű nélküli intradermalisan adott, számítógépesen tervezett dezoxiribonukleinsav-alapú pán-sarbecovírus vakcina egészséges, korábban COVID-19 ellen oltott felnőttekben biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. Az immunválasz azonban szerény, változó és nem egyértelműen széles spektrumú volt. A jelen eredmények nem igazolnak robusztus pán-sarbecovírus neutralizáló hatást vagy klinikai védelmet, de támogatják a platform további optimalizálását és nagyobb, kontrollált vizsgálatokban való értékelését.