Plazmafehérje-szignatúra jelezheti előre a tüdőrák kockázatát

Háttér

A tüdőrák kockázatbecslése ma döntően életkorra, dohányzási előzményre és ismert pulmonalis társbetegségre épül. Ez a megközelítés klinikailag hasznos, de nem fedi le azokat a betegeket, akik nem dohányoztak, ugyanakkor jelentős környezeti expozíciónak, például légszennyezésnek voltak kitéve.
Egy friss vizsgálat abból indult ki, hogy az életkorral felhalmozódó onkogén mutációk önmagukban ritkán elegendők tumorindításhoz; a carcinogenesishez gyulladásos, tumorpromóter mikrokörnyezet is szükséges lehet. A kutatók ezért olyan vérplazmafehérje-mintázatot kerestek, amely nem a már jelen lévő tumort, hanem a daganat kialakulását megelőző, kockázatot jelző pulmonalis gyulladásos állapotot tükrözi. 

Módszerek

A kutatócsoport gépi tanulással elemezte több mint 48 000 UK Biobank-résztvevő plazmafehérje-adatait, majd a későbbi daganatdiagnózisokat daganatregiszterekkel kapcsolta össze. A modellben az életkor, a dohányzási státusz és a korábbi tüdőbetegség mellett plazmafehérjék adatai is szerepeltek. A kialakított plazmafehérje-szignatúrát nyolc, különböző földrajzi régiókból származó adatbázisban validálták, köztük nem dohányzókból álló kohorszban is. A biológiai értelmezést betegminták és állatmodellek segítették. A terápiás relevanciát a CANTOS vizsgálat retrospektív újraelemzésével vizsgálták, amelyben 4651 résztvevő kiindulási fehérjeszignatúrája és a kanakinumab hatása volt értékelhető.
A CANTOS egy nagy, randomizált, placebokontrollos cardiovascularis kimeneteli vizsgálat volt, amelyet az inflammációs atherosclerosis-hipotézis tesztelésére végeztek kanakinumabbal. 

Eredmények

A modell 14 vérplazmafehérjét azonosított, amelyek a tüdőcarcinoma későbbi, öt éven belüli diagnózisát jelezték előre. A szignatúra mind a nyolc validációs adathalmazban magasabb volt azoknál, akiknél később tüdőrűák alakult ki. A jel nem a tumor jelenlétéből származott, hanem inkább egy megváltozott, gyulladásos alveolaris környezetet jelzett. A szignatúra emelkedett volt azoknál is, akiknél később idiopathiás pulmonalis fibrosis vagy krónikus obstructiv tüdőbetegség alakult ki, ami közös, preklinikai gyulladásos állapotra utal.
Állatmodellekben a légszennyezés fokozta a 14 fehérjéből álló szignatúrát, és növelte egy sérüléshez alkalmazkodó, daganatképződésre hajlamos alveolaris sejtállapot arányát. A kutatók korábban kimutatták, hogy a légszennyezésnek való kitettség hatására a tüdőben lévő immunsejtek gyulladásos jelzőmolekulát, interleukin-1 bétát (IL-1β) szabadítanak fel, amely aktiválhatja a daganatkeltő mutációkat hordozó, nyugvó állapotú sejteket. Az interleukin-1 béta gátlása szennyezésnek kitett egerekben csökkentette e sejtek számát és lassította a korai tumorképződést.
A CANTOS újraelemzésében a magas kiindulási szignatúrájú betegek profitáltak leginkább az IL-1β-gátló kanakinumabból: náluk a tüdőrák kockázata közel felére csökkent. A magas szignatúrájú csoport kiválasztásával az egy tüdőrákeset megelőzéséhez kezelendő betegek száma 55 volt, 95%-os konfidenciaintervallummal 30–343.

Értelmezés

Az eredmények arra utalnak, hogy a tüdőrák prevenciója nem kizárólag expozíciós vagy demográfiai kockázatbecslésre épülhet. A plazmafehérje-szignatúra egy olyan, még tumormentes, de gyulladásosan aktivált pulmonalis állapotot mutathat, amelyben a beavatkozás biológiailag indokolt lehet. Ez különösen fontos lehet a nem dohányzók és a légszennyezésnek kitett populációk esetében, akik a jelenlegi szűrési algoritmusokból gyakran kimaradnak. A kanakinumab eredményei ugyanakkor nem általános populációs kemoprevenciót, hanem biomarkerrel vezérelt, célzott megelőzési stratégiát támogatnak. 

Konklúzió

A 14 fehérjéből álló plazmaszignatúra a tüdőcarcinoma kialakulása előtti években jelezheti a fokozott kockázatot, és egyúttal kijelölheti azokat, akiknél az IL-1β-gátláson alapuló prevenció nagyobb eséllyel lehet hatásos. A klinikai alkalmazás előtt prospektív validációra, a kockázati küszöbök pontosítására és a biztonságosság gondos mérlegelésére van szükség, de a koncepció fontos lépés a molekulárisan célzott daganatmegelőzés felé.