A paracetamol – más néven acetaminophen – a patikákban az egyik leggyakrabban kiváltott hatóanyag. Más országokhoz hasonlóan nálunk is számos vény nélküli gyógyszerben megtalálható. Bár fájdalomcsillapító hatása egyes fájdalomtípusokban – például lumbágóban (1) – nem különbözik a placebótól, és nem tekinthető gyulladáscsökkentőnek sem, lázcsillapítóként kétségtelenül hatásos. Noha majdnem másfél évszázada használjuk, meglepően keveset tudunk a hatásmechanizmusáról.
Terápiás dózisban biztonságosan alkalmazható gyógyszernek tekintjük, de közismerten könnyű túladagolni. A transzplantáció nélkül gyakran fatális kimenetelű akut májkárosodás leggyakoribb (>50%) oka számos országban a paracetamoltúladagolás (2). Az Egyesült Királyságban 66 millió lakosra évente 150-250 haláleset jut paracetamol túladagolása miatt (3).
Egy 2014-ben megjelent nagy létszámú dán tanulmány szerint a terhesség során a nők mintegy fele legalább egy alkalommal szed acetaminophent (4). A terhességi fájdalomcsillapítással foglalkozó irányelvek és összefoglalók szinte mindegyike az elsőként alkalmazottak között említi. Ugyanakkor évtizedek óta időről időre megjelennek olyan közlemények, amelyek az antenatalis alkalmazást követően valamilyen későbbi probléma jelentkezéséről számolnak be. Az említett dán vizsgálat szerint a paracetamolt szedő anyák gyermekeinél a hiperkinetikus zavar és a figyelemzavaros-hiperaktív betegség (ADHD) kockázatát szignifikánsan emelkedettnek találták (4).
Ebbe a sorba illeszkedik egy most megjelent közlemény, amelyben két olyan újszülöttről számolnak be, akiknél a ductus arteriosus az intrauterin élet során elzáródott (5). Mindkét esetben bizonyított volt a maternalis paracetamolexpozíció, és az eset elemzése során az összefüggés a gyógyszerszedés, illetve a magzati károsodás között világosnak tűnt. Bár az újszülöttek állapota születés után hamar rendeződött, a magas pulmonalis vérnyomás és a jobb kamra hypertrophiája kimutatható volt. Mivel a ductus arteriosus átjárhatósága kulcsfontosságú a magzati keringés szempontjából, idő előtti záródása komoly kockázatot jelent a magzatra, illetve az újszülöttre.
A ductus arteriosus záródása és a paracetamol közti összefüggés nem meglepő, ha számításba vesszük, hogy a hatóanyag szabadon átjut a magzatba, és gátolja a ciklooxigenáz-1 és -2 enzimet, illetve csökkenti a vasodilatator prosztaglandinok szintézisét. Egy 2016-ban megjelent metaanalízis koraszülötteknél a ductus Botalli persistens kezelésében az ibuprofenhez hasonló hatásúnak találta a paracetamolt.
Az már inkább kérdéses, hogy ha valóban ilyen sok terhes nő szedi, és a gyanúnak az árnyéka legalábbis rávetül, hogy lehet, hogy az alkalmazás gyakoriságához képest a ductus arteriosus antenatalis záródása kifejezetten ritka? Az említett két esetet bemutató tanulmány szerzői szerint az egyik ok, hogy ehhez a hatáshoz relatíve magas dózisokra van szükség. A koraszülötteknél a ductus arteriosus zárásához 60 mg/ttkg-os adagot adnak 3–7 napon át (6). Ez anyai dózisban mintegy 3 grammot jelent legalább három napig, a hatás időtartam- és dózisfüggő. Ekkora adagok alkalmazása nem túl gyakori. Nem lehet kizárni azonban az aluldiagnosztizáltságot sem, hiszen a probléma intrauterin jelentkezése átmeneti is lehet, így a rutin terhességi ultrahangvizsgálatok sem feltétlenül derítik ki. Tünetszegény esetben nem kerül sor újszülöttkori szívultrahangra sem.
Optimális esetben, ha lenne bizonyítottan biztonságos alternatíva, mindebből az következhetne, hogy kerüljük az acetaminophen alkalmazását kismamáknál. Az említett esetismertetés azonban nem ajánl más opciót, miközben a várandós nő tartós lázas állapota szintén aggodalmakra adhat okot. A hyperthermia állatmodellekben teratogénnek bizonyult, és több humán eset-kontroll vizsgálat is beszámolt malformációkról – velőcsőzáródási, szív-, vesefejlődési zavarokról, ajakhasadékról – az anyai lázas állapot következményeként. Ennek ellentmondani látszik, hogy egy nagy létszámú kohorszvizsgálatban (7) az összes fejlődési zavar tekintetében nem bizonyosodott be összefüggés a várandós anya első trimeszterben elszenvedett lázas állapotával. Egyes (fej-nyaki és genitalis) malformációk kockázata növekedett, azonban más (idegrendszeri, légzőrendszeri, kiválasztó rendszeri) rendellenességek szempontjából az anya lázas állapota inkább protektívnek tűnt.
A címben feltett kérdésre nincs egyszerű válasz. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy mind a csillapítatlan anyai lázas állapot, mind a antenatalis paracetamolexpozíció kockázatot jelenthet a magzat számára. A paracetamol esetében jó okunk van számolni a dózis-hatás összefüggéssel. A forgalomban lévő paracetamolkészítmények általában 3-4 grammban jelölik meg a napi maximális dózist. Ez már eléri azt az adagot, amelynél a ductus arteriosus idő előtti záródásának kockázata reális lehet. Konklúzióként tehát azt vonhatjuk le, hogy terhességben a paracetamollal kapcsolatos óvatosság indokolt, alkalmazása során az előnyök és kockázatok gondos mérlegelése továbbra is megkerülhetetlen.
Irodalom
1. Williams CM, Maher CG, Latimer J, et al. Efficacy of paracetamol for acute low-back pain: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2014; 384(9954): 1586-96.
2. Lee WM. Acute liver failure. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33(1):36-45.
3. Bateman DN, Carroll R, Pettie J, et al. Effect of the UK’s revised paracetamol poisoning management guidelines on admissions, adverse reactions and costs of treatment. Br J Clin Pharmacol 2014; 78(3): 610-8.
3. Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, Lee PC, Olsen J. Acetaminophen use during pregnancy, behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr. 2014 Apr;168(4):313-20.
4. Becquet O, Bonnet D, Ville Y, Allegaert K, Lapillonne A. Paracetamol/Acetaminophen During Pregnancy Induces Prenatal Ductus Arteriosus Closure. Pediatrics. 2018 Jul;142(1). pii: e20174021.
5. Luecke CM, Liviskie CJ, Zeller BN, Vesoulis ZA, McPherson C. Acetaminophen for Patent Ductus Arteriosus in Extremely Low-Birth-Weight Neonates. J Pediatr Pharmacol Ther. 2017 Nov-Dec;22(6):461-6.
6. Sass L, Urhoj SK, Kjærgaard J, Dreier JW, Strandberg-Larsen K, Nybo Andersen AM. Fever in pregnancy and the risk of congenital malformations: a cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2017 Dec 8;17(1):413.
