Bepirovirsen: új esély a funkcionális gyógyulásra krónikus hepatisben

Háttér

A krónikus hepatitis B-vírus-fertőzés kezelésében a nukleozid- vagy nukleotidanalógok tartós virológiai szuppressziót biztosíthatnak, de a funkcionális gyógyulás, vagyis a tartósan nem kvantifikálható vírus-DNS és a hepatitis B felszíni antigén (HbsAg) eltűnése ritkán érhető el, azaz a beteg vérében nincs mérhető vírusszaporodás, és a krónikus fertőzés egyik alapvető markere, a HBsAg sem mutatható ki.
A bepirovirsen olyan antiszensz oligonukleotid, amely a hepatitis B-vírus transzkriptumait célozza, ezáltal csökkentheti a vírus-DNS és a felszíni antigén szintjét, emellett immunológiai hatásai is lehetnek. A B-Well 1 és B-Well 2 III. fázisú vizsgálatok célja annak értékelése volt, hogy a meghatározott ideig adott bepirovirsen képes-e funkcionális gyógyulást eredményezni stabil háttérkezelés mellett álló betegekben.

Módszerek

A két, azonos felépítésű, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban nem cirrhoticus, krónikus hepatitis B-vírus-fertőzésben szenvedő felnőtteket vontak be. A betegek legalább 6 hónapja stabil nukleozid- vagy nukleotidanalóg-kezelésben részesültek, hepatitis B felszíni antigénszintjük 100 és 3000 NE/ml között volt, vírus-DNS-szintjük 90 NE/ml alatt maradt, alanin-aminotranszferáz-értékük pedig legfeljebb a normálérték felső határának kétszerese lehetett.
A résztvevőket 2:1 arányban randomizálták heti 300 mg subcutan bepirovirsenre vagy placebóra, 24 héten át. A háttérkezelés a 48. hétig folytatódott, majd az előre meghatározott laboratóriumi kritériumokat teljesítő betegeknél leállították. Az elsődleges végpont a 72. héten igazolt funkcionális gyógyulás volt.

Eredmények

Összesen 1838 beteget randomizáltak; a teljes elemzési populáció 1834 főből állt. A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak: az átlagos hepatitis B felszíni antigénszint a csoportokban 914 és 955 NE/ml között mozgott, és a betegek 63%-ának kiindulási értéke legfeljebb 1000 NE/ml volt. A 48. héten a nukleozid- vagy nukleotidanalóg-kezelést a bepirovirsennel kezelt betegek 24%-ánál lehetett leállítani mindkét vizsgálatban, míg a placebocsoportban erre nem került sor.
A 72. héten a funkcionális gyógyulás aránya szignifikánsan magasabb volt bepirovirsen mellett: a B-Well 1 vizsgálatban 127/650 beteg, azaz 20%, míg a placebocsoportban 0/328 beteg érte el a végpontot; a B-Well 2-ben 106/570 beteg, azaz 19%, szemben a 0/286 placebóval. Mindkét összehasonlításban p<0,001 volt az eredmény. Az alacsonyabb kiindulási hepatitis B felszíni antigénszintű alcsoportban a válaszarány még kedvezőbbnek bizonyult: B-Well 1-ben 25%, B-Well 2-ben 28% volt bepirovirsen mellett, míg placebóval 0%. A háttérkezelés leállítása után is tartósan nem kvantifikálható vírus-DNS-t a bepirovirsencsoportok 23%-ában észleltek mindkét vizsgálatban, szemben a placebo melletti 0%-kal.

Biztonságosság

A biztonságossági adatok alapján a mellékhatások gyakoribbak voltak bepirovirsen mellett. A 72. hétig mellékhatást a bepirovirsennel kezelt betegek 91%-ánál, placebóval kezeltek 73%-ánál jelentettek; súlyos mellékhatás 7%, illetve 4% arányban fordult elő. A kezelési időszakban a 3-as fokú vagy súlyosabb mellékhatások aránya 16% volt bepirovirsen, 3% placebo mellett.
A leggyakoribb események közé az injekció beadási helyén jelentkező reakciók, az alanin-aminotranszferáz-emelkedés, a thrombocytaszám-csökkenés és átmeneti vesefunkciós eltérések tartoztak. Gyógyszer okozta májkárosodás kritériumait egyetlen beteg sem teljesítette.

Értelmezés

A két, egymást megerősítő III. fázisú vizsgálat azt mutatja, hogy a bepirovirsen meghatározott ideig tartó alkalmazása a betegek egy klinikailag értelmezhető részében funkcionális gyógyulást eredményezhet, különösen alacsonyabb kiindulási hepatitis B felszíni antigénszint mellett.
A hatás azért figyelemre méltó, mert a jelenlegi tartós nukleozid- vagy nukleotidanalóg-kezelés mellett a felszíni antigén eltűnése ritka, és a betegek nagy része hosszú távú terápiára szorul.
Ugyanakkor a válaszarány nem univerzális, a biztonságossági profil aktív monitorozást igényel, és a tartós, kezelésmentes válasz hosszabb követése még folyamatban van. A szerzők korlátként emelik ki az egyes alcsoportok kisebb elemszámát és a kvantitatív hepatitis B felszíni antigénmérés gyakorlati elérhetőségének jelentőségét.

Konklúzió

A bepirovirsen 24 hetes kezelési sémája krónikus, nem cirrhotikus, virológiailag szuppresszált hepatitis B-vírus-fertőzésben szignifikánsan növelte a funkcionális gyógyulás arányát a placebóhoz képest. Az eredmények alapján a készítmény ígéretes, véges időtartamú terápiás stratégia lehet megfelelően kiválasztott betegekben, de alkalmazása laboratóriumi és klinikai biztonságossági monitorozást, valamint a tartóssági adatok további értékelését igényli.