Obinutuzumab – a MAJESTY-vizsgálat eredményei

Háttér

Nem diabeteses felnőttekben az idiopathiás nephrosis szindróma leggyakoribb oka a primer membranosus nephropathia. A betegek körülbelül 70–80%-ában kimutathatók a foszfolipáz-A2 receptor elleni autoantitestek, ami a betegség autoimmun jellegét támasztja alá.
A kezdeti kezelés része a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer gátlása, tartós nephrosis szindróma esetén azonban immunszuppresszív kezelésre lehet szükség. A kalcineurin-gátlók hatásosak lehetnek, de nephrotoxicitás, hypertonia és relapsus kockázata korlátozza alkalmazásukat.
Az obinutuzumab második típusú, CD20-ellenes monoklonális antitest, amely mélyebb és tartósabb B-sejt-depletiót eredményezhet, mint az első típusú CD20-ellenes antitestek, például a rituximab. 

Módszerek

A MAJESTY vizsgálat harmadik fázisú, multicentrikus, nyílt, randomizált, aktív komparátoros tanulmány volt, amelyet 49 centrumban, 11 országban végeztek. A vizsgálatba 18–75 éves, biopsziával igazolt primer membranosus nephropathiában szenvedő betegeket vontak be. A beválasztás feltétele volt a tartós proteinuria: legalább 5,0 g/g-os 24 órás vizeletfehérje-kreatinin arány legalább 3 hónapon át, vagy legalább 4,0 g/g-os arány legalább 6 hónapon át, optimális támogató kezelés ellenére. A becsült glomerulusfiltrációs rátának vagy endogén kreatininclearance-nek legalább 40 ml/perc/1,73 m2-nek kellett lennie.
A betegeket 1:1 arányban obinutuzumab- vagy tacrolimuskezelésre randomizálták. Az obinutuzumabot 1000 mg intravénás infúzióban alkalmazták az 1. napon, majd a 2., 24. és 26. héten. A tacrolimust szájon át adták, kezdetben 0,05 mg/ttkg/nap dózisban, 5–7 ng/ml cél-völgykoncentrációval az 52. hétig, majd 8 hét alatt fokozatosan csökkentették.
Az elsődleges végpont a 104. héten elért teljes remisszió volt, amelyet 0,3 g/g-os vagy annál alacsonyabb 24 órás vizeletfehérje-kreatinin arányként és stabil vesefunkcióként határoztak meg. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott a teljes vagy részleges remisszió a 104. héten, a teljes remisszió a 76. héten, valamint a becsült glomerulusfiltrációs ráta legalább 30%-os tartós csökkenése. 

Eredmények

Összesen 142 beteget randomizáltak: 72-őt obinutuzumabra és 70-et tacrolimusra. A biztonságossági populációban 71, illetve 70 beteg szerepelt. A betegek átlagéletkora 49,9, illetve 52,6 év volt; a többség férfi volt. A kiindulási 24 órás vizeletfehérje-kreatinin arány átlaga 7,4 g/g, illetve 7,2 g/g volt, a becsült glomerulusfiltrációs ráta átlaga 81,5, illetve 86,0 ml/perc/1,73 m2.
A 104. héten teljes remissziót az obinutuzumabkaron 26/71 beteg, a tacrolimuskaron 4/70 beteg ért el. Többszörös imputációval számolva ez 37% versus 6%-nak felelt meg; a korrigált különbség 31 százalékpont volt (95% CI: 18–44; p<0,001). Teljes vagy részleges remisszió a 104. héten 51%-os, illetve 13%-os arányban fordult elő (korrigált különbség 38 százalékpont; p<0,001). A 76. héten teljes remissziót a betegek 36%-a, illetve 9%-a ért el (korrigált különbség 27 százalékpont; p<0,001). A becsült glomerulusfiltrációs ráta legalább 30%-os tartós csökkenésében nem volt szignifikáns különbség (kockázati arány 1,10; p=0,91), ezért a hierarchikus tesztelésben az ezt követő végpontokat formálisan nem vizsgálták szignifikanciára.
Relapsus teljes vagy részleges remisszió után a 104. hétig 6/52 betegnél fordult elő obinutuzumab mellett, míg 21/36 beteggel tacrolimus mellett. A foszfolipáz-A2 receptor elleni autoantitestek szintje nagyobb mértékben csökkent obinutuzumab mellett. A magas kiindulási autoantitest-szintű betegek körében immunológiai remisszió a 104. héten 69%-os, illetve 13%-os arányban jelentkezett.
A 3-as vagy súlyosabb fokozatú mellékhatások aránya 22%, illetve 19% volt. Súlyos mellékhatás 17%, illetve 14% arányban fordult elő. Infekciók 61, illetve 57 esemény/100 betegév gyakorisággal jelentkeztek, súlyos infekciók 3, illetve 4 esemény/100 betegév gyakorisággal. Obinutuzumab mellett infúziós reakció 38%-ban, gyógyszerrel összefüggő neutropenia 4%-ban fordult elő. A nyílt kezelési szakaszban haláleset nem történt; a mentőkezelés alatt egy-egy beteg halt meg mindkét csoportban.

Értelmezés

Az obinutuzumab a teljes remisszió indukciójában egyértelműen felülmúlta a tacrolimust primer membranosus nephropathiában. A hatás klinikailag releváns, mert a teljes remisszió szigorú definíción alapult, amely a proteinuria csökkenése mellett stabil vesefunkciót is megkövetelt. A korai és tartós foszfolipáz-A2 receptor elleni autoantitest-csökkenés arra utal, hogy a kezelés a betegség immunológiai aktivitását is célzottan mérsékli. A vizsgálat fontos korlátja a nyílt elrendezés, bár a végpontok objektív laboratóriumi értékeken alapultak. A 104 hetes követés nem elegendő a hosszú távú biztonságosság és a végstádiumú vesebetegség kockázatának megítélésére. 

Konklúzió

A MAJESTY vizsgálatban az obinutuzumab szignifikánsan hatékonyabb volt a tacrolimusnál a teljes remisszió elérésében primer membranosus nephropathiában, hasonló súlyos mellékhatási és súlyos infekciós arány mellett. Az eredmények alapján az obinutuzumab ígéretes célzott immunszuppresszív lehetőség ebben a betegcsoportban, de a hosszú távú biztonságosság és a vesekimenetek tartósságának megítéléséhez további követés szükséges.