Mi a probléma a probiotikumokkal?

A jelenlegi zavaros helyzet számos okból ered. Tény, hogy a klinikai adatokra épülő, probiotikumokkal foglalkozó publikációk a metodológia, a vizsgált végpontok és az elemzés szigora tekintetében nagyon heterogének: egyaránt találkozhatunk szövettenyészetben szerzett eredmények extrapolációjával és randomizált, placebokontrollált vizsgálattal. Ráadásul még a magas minőségű, kontrollált kutatások is gyakran vezetnek ellentmondásos következtetésekre.

A vizsgálatok alacsony statisztikai erejének növelésére gyakran alkalmazott metaanalízisek a probiotikumok kutatása kapcsán kétélűnek tűnnek, éppen az eredeti vizsgálatok heterogenitása és a torzítás nagy kockázata miatt.

A kaotikus helyzetet növeli a humán populáció heterogenitása a probiotikumok kutatása szempontából fontos paraméterek vonatkozásában. Az étkezési szokásokban, az életkorban, a genetikai háttérben, a bélflóra aktuális összetételében fennálló különbségek miatt az egyének ugyanarra az intervencióra eltérően reagálhatnak.

További probléma, hogy a vizsgálatok döntő többsége ugyanazt a néhány fajt, illetve törzset kutatja. Egyes probiotikus hatások több fajhoz és törzshöz köthetők, mások csak egyhez vagy néhányhoz.

Nem lehet figyelmen kívül hagyni a probiotikus készítményekkel kapcsolatos ipari érdekeltség torzító hatásait sem. Mivel a probiotikumok jelentős része nem gyógyszer, hanem étrend-kiegészítő, ezekre nem vonatkoznak a gyógyszerekre és vizsgálataikra érvényes szigorú szabályozások. Az érdekütközés jelei különösen a hatásossággal kapcsolatos kutatásokban fedezhetők fel.

Leggyakoribb indikációk

Acut gastroenteritis

A gyermek- és felnőttkori gastroenteritis prevenciójában és kezelésében több kutatás és metaanalízis találta hatékonynak a probiotikumokat, elsősorban a Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG, illetve más Lactobacillus törzseket.

Ugyanakkor azonban más, jól felépített vizsgálatok és metaanalízisek ezzel ellentétes következtetésekre jutottak.

Clostridium difficile

Az antibiotikus kezelés egyik fontos kockázata a bélflóra meggyengülése miatt kialakuló, Clostridium difficile okozta fertőzés. A probiotikumok kumulatív preventív hatását – akár az antibiotikum-expozícióval egyidőben alkalmazva – több metaanalízis is kimutatta. Ellentétes eredményre jutó elemzések azonban e kérdéssel kapcsolatban is megjelentek. A kontrollált vizsgálatok alaposabb elemzése arra utal, hogy a placebóval szembeni előnyök kimutathatóságában szerepet játszhat a kezdeti Clostridium difficile-fertőzöttség incidenciája is.

IBS

A probiotikumok alkalmazásának lehetősége irritábilis bél szindrómában (IBS) is felmerült. Itt a hatásosság mérésének egyik fő akadálya, hogy IBS-ben a tünetek javarészt szubjektívek. Egy közelmúltban megjelent metaanalízis szerint a probiotikumok hatásosak lehetnek az IBS tüneteinek enyhítésben, azonban egyik egyetlen törzset tartalmazó készítmény sem bizonyult előnyösnek a hasi fájdalom, puffadás, flatulencia vagy sürgető székelési inger tekintetében. A több törzsből álló kombinációk egy része csökkentette a tüneteket, más készítmények azonban nem. Egy kilenc metaanalízis és 35 randomizált vizsgálat eredményeit összegző áttekintésben végül nem látták bizonyítottnak IBS-ben a probiotikumok előnyeit, ami a probiotikus törzsek kiválasztásának fontosságát húzza alá.

Necrotizáló enterocolitis

Ígéretes indikáció lehet a koraszülötteket sújtó újszülöttkori necrotizáló enterocolitis és késői újszülöttkori sepsis. Egy India elmaradott vidékein végzett nagy létszámú vizsgálatban prebiotikummal kombinálva adott Lactobacillus plantarum PP 11-217 törzs hatásosnak mutatkozott a neonatalis sepsis megelőzésében. Egy másik, éretlen újszülötteken végzett angol tanulmányban egy másik faj nem mutatkozott hatásosnak a necrotizáló enterocolitis prevenciójában. Hasonlóan ellentmondásos következtetésekkel jártak az elvégzett metaanalízisek és áttekintések is. A jelentősen eltérő eredmények itt is az alkalmazás körülményeinek fontosságát mutatják, mind az alkalmazott kezelés – egy törzs vagy kombináció, kiegészítés prebiotikummal –, mind pedig a betegválasztás – érettség, anyatejes vagy tápszeres táplálás stb. – tekintetében.

Légúti fertőzések

Noha számos metaanalízis és szisztematikus áttekintés javasolja a probiotikumokat a gyermekek és felnőttek légúti fertőzéseinek kezelésében, az elvégzett vizsgálatok általában alacsony vagy nagyon alacsony minőségűek és ismét nagyon heterogének.

A hatás feltételei és mechanizmusai

A probiotikumok hatásmechanizmusát illetően az immunmodulációtól a pszichés stressz elleni védelemig, a patogének kiszorításától az epithel barrierfunkciójának javításáig nagyon különböző teóriákat állítottak már fel. Ezeknek igazolására szintén kevés jól felépített kutatást végeztek.

A bélcsatorna kolonizációja

A megfelelő – például immunmoduláns – hatás eléréséhez szükséges lehet a tartós vagy legalább átmeneti kolonizáció, továbbá a baktérium és a mucosa közti kontaktus. A kolonizáltság pontos mérése azonban számos metodikai buktatóval terhelt probléma.

Az alkalmazás ideje alatti kolonizációt – amely pedig kritikus fontosságú lehet – meglepő módon mindeddig nem derítették fel közvetlen, átfogó jellegű vizsgálatban. Az állatokon és emberen végzett direkt, endoszkópiás vizsgálatok a kolonizációs képesség jelentős eltéréseit mutatták. A könnyebben elérhető székletvizsgálattal viszont a valódi kolonizáció mértékére nem lehet következtetni.

Kérdéses a kolonizáció tartóssága is, amely állatkísérletekben legalábbis korlátozott időtartamúnak bizonyult.

Humán vizsgálatok szerint idővel csökken a kolonizáltság, de a kevés a hosszú távú vizsgálat alapján úgy tűnik, a tartósság erősen baktériumtörzstől és egyéntől függ.

Immunmoduláció

Számos vizsgálat utal arra, hogy a probiotikumok befolyásolják az immunrendszer működését, például immunműködéssel összefüggő gének expressziójának vagy gyulladásos jelpályák aktivitásának modulálásával. Érdekes módon egyes kutatások azt találták, hogy az élő és az elpusztult baktériumok más-más hatást gyakorolhatnak a génexpresszióra, ami arra utal, hogy mind a sejtfelszín, mind pedig egyes aktívan szecernált molekuláknal lehet szerepe a bél transzkriptomjára gyakorolt hatásban.

Adhézió

Az eddigi vizsgálatok többsége azt mutatja, hogy a pro- és az antiinflammatorikus válaszok kiváltásához egyaránt a gazdasejtek és a probiotikumok közötti szoros fizikai kontaktusra van szükség.

Számos esetben sikerült kultúrában és állatkísérletben igazolni, hogy a patogének elleni védelem alapja, hogy a probiotikus baktériumok az epithelsejtekhez tapadva fizikailag meggátolják a patogének kötődését. A Lactobacillus acidophilus esetében kimutatták, hogy egyes mucinkomponensek és citokinek termelődését növelve gátolják az Escherichia coli adhézióját. Más probiotikumok ecetsavat vagy éppen bakteriocineket termelve fejtenek ki antimikrobiális hatást. Arra is van példa, hogy a virulenciában fontos szerepet játszó lokális denzitásérzékelés (quorum sensing) megzavarásával gátolják a patogének szaporodását.

A bél barrierszerepe

A bél barrierfunkciók megerősítésének magyarázatára számos lehetséges mechanizmus kínálkozik. Egyes probiotikumok növelik a zonula occludens fehérjéinek termelődését, javítják a transepithelialis elektromos ellenállást, mások a nyáktermelést vagy éppen a tejsavszintet fokozzák. E hatásokat vélhetően lokálisan kiválasztott metabolitok idézik elő.

A hatások egy részéhez közvetlen kontaktus szükséges, ami magyarázatot adhat arra, hogy egyes probiotikus keverékekkel végzett klinikai vizsgálatokban miért születnek ellentmondásos eredmények.

Ellenálló képesség

A gyógyító gyakorlatban történő hasznosítás egyik feltétele, hogy a probiotikum ellenálljon az epesavas sók növekedésgátló hatásának. Ezt egyes baktériumok az epesavas sók dekonjugálásával érik el. A dekonjugálást végző hidrolázoknak szisztémásan előnyös – testsúlycsökkentés, koleszterinszint-csökkentés – és hátrányos – emésztés gátlása, epekőképződés – hatásaik egyaránt lehetnek.

Bél-agy tengely

Felmerült az is, hogy bizonyos probiotikumok bél-agy tengelyen keresztül a központi idegrendszerhez vezető jelpályákra anxiolitikus, antidepresszáns és antinociceptív hatást fejthetnek ki. Egyes baktériumok állatkísérletekben befolyásolták az agyi GABA-erg receptorok expresszióját, ezt azonban humán vizsgálatokban nem tudták klinikai eredményre fordítani. Hasonlóan tisztázatlan az állatkísérletekben tapasztalt anxiolitikus vagy a nociceptív hatások klinikai hasznosítása.

Kölcsönhatás a honos flórával

Bár a probiotikus hatáshoz nem feltétlenül szükséges, gyakran tulajdonítanak előnyös „bélflóra-normalizáló”, „helyreállító” hatást a probiotikumoknak. Erősen vitatott azonban, hogy létezik-e, és ha igen, milyen mértékű ez a kölcsönhatás, egy 2015-ös szisztematikus áttekintésben nem sikerült meggyőző bizonyítékot találni a szakirodalomban.

Biztonságosság

A probiotikumok – inkább az általános tapasztalatok és hatásosságra vonatkozó kutatások eredményeképpen, nem pedig biztonságossági vizsgálatok konklúziójaként – összességében biztonságosnak tekinthetők, legalábbis egészséges felnőttekben. Csecsemőkben, koraszülöttekben, intenzív osztályos kezelésre szoruló, posztoperatív szakban lévő, hospitalizált vagy immunkompromittált betegekben azonban a bacteriaemia vagy fungaemia miatt magasabb kockázattal kell számolni.

Az objektív, jól felépített, magas minőségű vizsgálatok ezen a téren is hiányoznak. Felmerült azonban annak a gyanúja is, hogy az antibiotikumhasználat miatti enteralis dysbiosis kezelésére adott probiotikum maga is dysbiosist hozhat létre. Erre utalhat például, hogy a posztantibiotikus probiotikumalkalmazást követően a bélflóra biodiverzitását alacsonyabbnak találták, mint a probiotikummal nem kezelt betegekben. A probiotikum okozta dysbiosis hosszabb távú következményei és klinikai jelentősége, különösen immunkompromittált betegekben, tisztázásra szorul.

Konklúzió

Ha a probiotikumokat tanulmányozzuk adatok, személyes meggyőződések, szilárd bizonyítékok, megérzések és üzleti érdekek tömegével találkozhatunk, ami az orvosszakmai és farmakológiai szabályozás szinte teljes hiányával párosul. Így bármifajta objektív megközelítés csaknem lehetetlen. Az alacsonynak gondolt kockázatra, döntően próba-szerencse alapú, empirikus felhasználást fel kell váltania egy bizonyítékokra és oksági összefüggésekre támaszkodó, cél-, betegség- és betegközpontú megközelítésnek. Ehhez mind szakmai, tudományos előrelépésre, mind pedig adminisztratív, regulációs változásokra szükség van.

Forrás: Suez J, Zmora N, Segal E, et al. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat Med 2019; 25(5): 716–729.