A krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD), a fibrosis cysticát (CF), a primer ciliaris dyskinesiát és a nem cysticus fibrosisos eredetű bronchiectasiát patomechanizmusuk hasonlóságai miatt a tüdő mukoobstruktív megbetegedéseinek gyűjtőfogalma alá sorolhatjuk. Közös jellemzőjük a produktív köhögés és az időről időre fellépő akut exacerbatio.

Közös patomechanizmus

A gyakran alkalmazott „krónikus bronchitis” diagnózis nem igazán fedi le a nyákképződés okozta diffúz obstrukcióval, a légutak falának tágulatával, a krónikus gyulladással és bacterialis fertőzésekkel jellemezhető klinikai képet, ezért a „mukoobstruktív” jelző pontosabbnak tűnik. Bár asthmában szintén láthatunk nyák okozta diffúz légúti obstrukciót, eltérő pathomechanizmusa miatt nem sorolhatjuk a fentiek közé.

Az egészséges tüdőben a légutak felszínét borító, elegendő nedvességtartalommal rendelkező nyákréteg mintegy 50 μm/másodperc sebességgel folyamatos mozgásban van a trachea felé. A mukoobstruktív tüdőbetegségekben a légúti epithel elektrolit-víz transzportja vagy a mucinszekréció zavara miatt a nyák dehydratálódik, koncentrációja megnő, a nyákréteg folyamatos haladása lelassul, és a nyák a légutak falához tapad. A kitapadt nyák köhögést provokál, ám a kis légutakból a köhögés nem képes eltávolítani. A következmény a légutak obstrukciója, infekciók kialakulása és a folyamatos gyulladás.

Koncentrációfüggő tulajdonságok

A nyák két legfontosabb mucinja az MUC5B és az MUC5AC. Állatkísérletek szerint a jóval nagyobb koncentrációban jelen lévő MUC5B szükséges a zavartalan, folyamatos mucociliaris transzporthoz, míg az MUC5AC a stresszválaszban játszik szerepet.

A nyák biológiai viselkedése nagyban függ fizikai tulajdonságaitól: a viszkoelaszticitása mellett ozmotikus, adhéziós, kohéziós és súrlódási paraméterei is fontosak. A viszkoelasztikus és ozmotikus jellemzők általában a koncentráció harmadik vagy még magasabb hatványával arányosak. Ez a magyarázata annak, hogy a nyák koncentrációjának minimális változása is jelentősen módosítja annak biofizikai tulajdonságait és transzportképességét. Ráadásul a nyák jellemzőit nagyban befolyásolják a mucinmolekulák közötti, meglehetősen stabil interakciók, amelyek létrejötte a koncentráció nyolcadik hatványával arányos.

A mucinkoncentráció mind a négy mukoobstruktív megbetegedésben kórosan emelkedett, és a kutatások szerint ez a patogenezisben fontos szerepet játszik. Bár az MUC5AC szintje is emelkedett lehet, és módosíthatja a nyák tulajdonságait, úgy tűnik, az MUC5B koncentrációnövekedése a döntő ezekben a kórképekben.

Új modellek

Az elmúlt évtized kutatásai lényegesen megváltoztatták a nyák élettanával és patofiziológiájával kapcsolatos elképzeléseket. A hagyományos nézet szerint a légutak epitheljében termelődik az MUC5AC, és a nagyobb bronchusok submucosalis mirigyeiben az MUC5B. Az újabb vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy alaphelyzetben valamennyi légúti epithelsejt termel MUC5B-t. A mirigyekben zajló MUC5B-termelődés is folyamatos, azonban köhögés hatására a szekréciójuk jelentősen fokozódik.

A nyákréteg mikroszerkezetéről alkotott felfogás is átalakult. Korábban úgy gondolták, hogy egy zselatinózus felső rétegből és egy alatta lévő solubilis (vizes) fázisból áll. A jelenlegi elképzelés szerint a nyák két gélszerű réteget alkot, amelyekből a periciliaris elhelyezkedésűnek jóval magasabb a koncentrációja. Ebben a modellben a két gélszerű réteg verseng a hidratáltságért, és mivel normális esetben a periciliaris gélnek magasabb a koncentrációja, következésképpen az ozmotikus nyomása is. Egészséges tüdőben ez a különbség biztosítja a csillók mozgásához és a nyákréteg megfelelő transzportjához szükséges hidratáltságot.

A hidratáltság jelentősége

Az epithelsejtek ionokat és vizet egyidejűleg kiválasztani és felvenni is képesek. A légutak felszínének normális hidratáltságát a nyákréteg koncentrációját érzékelni képes csillós mechanoszenzorok visszacsatolása tartja fenn. A mukoobstruktív megbetegedésekben az abnormális epithelialis folyadékabszorbció miatt megnő a felső nyákréteg mucinkoncentrációja és ozmotikus nyomása, ami felborítja a két réteg közti folyadékegyensúlyt. A koncentráció enyhébb emelkedése lelassítja a nyáktranszportot, súlyosabb koncentrációnövekedés esetén pedig a nyáktranszport leáll és rátapad a légutak felszínére. A két gélréteg modellje tehát magyarázatot ad arra, hogyan válik a hidratáltság csökkenése patogén tényezővé.

Ha a csillófüggő nyáktranszport mechanizmusa csődöt mond, a szervezet mentőakciója a köhögés. A mukoobstruktív betegség akkor manifesztálódik, ha a köhögés sem képes gondoskodni a nyákréteg továbbításáról.

A mukoobstruktív kórképek fontos jellemzője a heterogenitás: ugyanazon tüdőn belül lehetnek egészséges(ebb) és súlyosan károsodott területek. A betegség korai szakaszában először a kis légutakban sérül a transzportfunkció.

Circulus vitiosus

A nyáktranszport sebességének az infekciók elleni harcban van jelentősége. A baktériumok elleni védelem kettős: a nyák mechanikus továbbítása mellett az antimicrobialis fehérjékre is fontos szerep hárul. E molekulák és antitestek antibakterialis hatása azonban rendkívül rövid, néhány órás nagyságrendű. A nyák áramlásának lassulása önmagában még nem elegendő a betegség kialakulásához. Úgy tűnik, a mukoobstruktív megbetegedés létrejöttéhez a nyáktranszport teljes leállása vezet.

Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a mukoobstruktív betegségekben a transzport leállását követően a nyákból koncentrációfüggő módon plakkok és a légutakat elzáró dugók képződnek. A plakkok létrejöttéhez vezető fokozott mucinszekréció az újonnan képződő molekulák alacsony hidratáltáságával párosul. A magas mucinkoncentráció egyrészt aktiválja a makrofágokat, másrészt az epithelsejtekben hypoxiát idéz elő. Proinflammatorikus cytokinek és interleukinok útján – amellett, hogy egy krónikus, neutrophilmediált gyulladásos folyamatot tartanak fenn – mindkét folyamat serkenti a mucintermelődést, amely a megfelelő hidratáltság nélkül további pozitív visszacsatolással erősíti a folyamatot.

Bacterialis infectiók

Cysticus fibrosisban szenvedő betegeken végzett vizsgálatakból az derült ki, hogy a bakteriális infekciók primer gócai nem a légúti epithelsejtek felszíne, hanem a nyákból képződött dugók és plakkok. A plakkok alatti területeken jelentősen romlik az oxygendiffúzió.

COPD-ben és cysticus fibrosisban végzett mikrobiomelemzések szerint a mukoobstruktív betegségekben az elsődleges patogének leggyakrabban oralis eredetű anaerob baktériumok. A mukoobstruktív betegségek közös motívuma lehet, hogy az anaerobok korai megtelepedése készíti elő a klasszikus kórokozók – mint például a Pseudomonas aeruginosa – számára a terepet.

Exacerbatiók

A mukoobstruktív betegségekre tipikus az exacerbálódás. Az incidensek gyakorisága és súlyossága nagy mértékben meghatározza a betegség általános progresszióját és kimenetelét. Korábbi vizsgálatok arra utaltak, hogy az exacerbatiók oka a kórfolyamat felerősödése a már korábban is beteg területeken. Az újabb adatok azonban azt mutatják, hogy az exacerbatiók hátterében inkább a betegségnek az addig érintetlen területekre való továbbterjedése állhat.

A <a href=”http://regi.econsilium.hu/mukoobstruktiv-tudobetegsegek-2-resz/”>második részben</a> áttekintjük a közös patomechanizmus egyedi sajátosságait az egyes mukoobstruktív tüdőbetegségekben, illetve az ezekből levonható klinikai következtéseket.

Forrás: Boucher RC. Muco-Obstructive Lung Diseases. N Engl J Med 2019; 380(20):1941–1953.