Agyunk és bélflóránk kommunikál

Az elmúlt évek egyik sokat vizsgált kutatási témája a mikrobiom-bél-agy tengely, azaz a bélflóra hatása az agyműködésre és a mentális állapotra. Korábban a mentális zavarok étkezéssel történő befolyásolása inkább az alternatív gyógyászat körébe tartozott, azonban az újabb kutatásokból egyre inkább körvonalazódik a bélrendszer és a pszichés jóllét közötti kapcsolat élettani háttere. A depresszió, az autizmus, a szorongásos zavarok, a kognitív készségek és az étkezési zavarok patomechanizmusában szerepe lehet a bélflóra eltéréseinek, amely felfedezés esetleg újabb terápiás irányokat is adhat.

A bél mikrobiom, azaz a bélben élő baktériumok összessége a gasztroenterológiában régóta kutatás tárgya: tudjuk, hogy az úgynevezett funkcionális emésztőszervi betegségekben (például irritábilis bél szindróma) a betegség oka a bél-agy interakció zavara, és az is ismert, hogy a mikrobiom az emésztőrendszer egyik legfontosabb tényezője. Újabban az idegtudományok, a neurológia és a pszichiátria is „felfigyelt” a területre (1).

A központi idegrendszer és a bélflóra kapcsolata első hallásra talán távolinak tűnik, azonban kiderült, hogy a mikrobiom és a központi idegrendszer három fő módon kommunikál egymással. A direkt neuronális kommunikáció mellett az endokrin jelátvitel befolyásolása és a közvetett, az immunrendszer révén történő hatás tűnik fontosnak (2).

A bélbaktériumok egy része biológiailag aktív molekulákat termel, amelyek membránvezikulákba csomagolva a keringésbe kerülnek, így egyes szervekhez eljutva befolyásolhatják azok működését. Ezen a módon a bélbaktériumok által termelt molekuláknak immunmoduláló hatásuk lehet, valamint befolyásolják olyan, kulcsfontosságú neurotranszmitterek anyagcseréjét, mint a szerotonin, a dopamin és a GABA (3). A bél rengeteg szerotoninreceptorral rendelkezik (nem véletlen, hogy az SSRI típusú antidepresszánsok egyes emésztőrendszeri betegségekben is hatásosak.)

A bélflóra hatásainak molekuláris mechanizmusa napjainkban már részben ismert: a bélflóra a gazdaszervezet szerotoninanyagcseréjét a triptofánmetabolizmuzmus kinurenin úton történő modulálása révén befolyásolja: csökkenti a szerotoninszintézishez elérhető triptofán mennyiségét és az aktív metabolitok mennyiségét is befolyásolja. Emellett a gastrointestinalis rendszerben a lokális szerotoninszint-változások közvetve az agyi szerotonin-anyagcserére is hatnak (4).

A mikrobiom-agy kapcsolat felderítése részben csíramentes (bélflóramentes) egerekkel végzett kísérletekből származik. Ezek szerint a baktériumok a vér-agy gát átjárhatóságára is hatnak: a bél mikrobiomhiánya a vér-agy gátat átjárhatóbbá teszi. (5). A bél megfelelő baktériumokkal történő kolonizációja elengedhetetlen a központi idegrendszer fejlődéséhez, éréséhez: a csíramentes egereknek nem csupán vér-agy gátja átjárhatóbb, hanem a mikrogliasejtjeik fejlődése is defektust szenvedett – a bélflóra rekolonizációjával a defektusok egy része javulást mutatott (6).

A bél belső környezetének (szekréciójának, perisztaltikájának) változtatásával az idegrendszer is képes a bélflórára hatni, annak összetételét, állapotát befolyásolni, vagyis a kommunikáció kétirányú.

Az utóbbi évek kutatásai több pszichés zavarban is kimutatták a bélflóra szerepét, egyes esetekben ennek terápiás hozadéka is lehet.

Hangulatzavarok, szorongás

A bélflóra egyik, a hangulatot befolyásoló módja a stresszválasz befolyásolása lehet: a csíramentes egerek stresszre adott reakciója jóval kifejezettebb normál flórájú társaikénál. Természetesen a bélflóra összetétele sem volt mindegy: a Lactobacillus- és Bifidobacterium-törzsekkel történő kolonizáció csökkentette a szorongásos viselkedést egereknél. Mindez a mikrobiom szerotonin- és GABA-anyagcserét befolyásoló hatásával függhet össze (7).

Ez azt jelenti, hogy a megfelelő probiotikumoknak ember esetében is hangulatjavító vagy szorongásoldó hatásuk lehet?

Egy 2017-es szisztematikus összefoglaló tíz, a probiotikumok hangulatjavító vagy szorongásoldó hatását vizsgáló tanulmányt összegzett. A tanulmányok túlnyomó többségében a probiotikum a depressziós tünetek enyhülését eredményezte, ugyanakkor meglehetősen változatos volt, hogy milyen baktériumtörzset, milyen dózisban, mennyi ideig adtak. A probiotikumok antidepresszív hatása tehát meggyőzőnek tűnik, de több kettős vak, randomizált, kontrollcsoportos vizsgálat lenne szükséges a témában (8).

Egy vizsgálat szerint a fermentált élelmiszerek (probiotikumot tartalmaznak) csökkentik a szociális fóbia tüneteit a neuriticizmus vonást hordozóknál. Az interakciós modell szerint a genetikailag vulnerábilis, azaz a neuriticizmus vonást öröklő személyek esetében a szociális szorongás ellen védő hatást jelentett, ha sok fermentált élelmiszert (joghurt, savanyú káposzta stb.) fogyasztottak. Bár a közvetlen ok-okozati összefüggés itt még feltáratlan, a joghurt egyelőre nem tudományos bizonyítékokon alapuló (evidence based) terápiája a szociális fóbiának, azonban olcsó és biztonságos, kis kockázatú beavatkozás lehet (9).

Autizmus

Az autizmuskutatásban szintén „divatos” téma a bél-agy, illetve a mikrobiom-agy tengely vizsgálata, mi több, egyes alternatív gyógyászok csodálatos gyógyulást ígérnek a probiotikumok használatától. Sajnos ezek túlzások, az autizmus jelenleg nem gyógyítható, ugyanakkor a mikrobiomnak valóban lehet szerepe a tünetek kialakulásában és talán a tünetcsökkentésben is.

A kutatások szerint az autizmussal élő személyek bélflórájának összetétele különbözik az egészségesekétől: a Bacteroides fragilis törzsek kisebb arányban vannak jelen. Ha autizmushoz hasonló viselkedéses tüneteket mutató egerek belét B. fragilissel kolonizálták, az egerek repetitív viselkedése és társas elkerülése csökkent (10, 11).

Autizmussal élő gyermekek kezelésében a széklettranszplantációt vizsgálták: ilyenkor antibiotikumokkal kiirtják a bélflórát, majd egészséges személyek székletéből származó flórával kolonizálják újra. Úgy tűnik, ez valóban csökkenthet egyes viselkedéses tüneteket (a repetitív és az agresszív viselkedést), bár a bizonyításhoz ennél még több adatra lesz szükség (12).

Evészavarok

A bélflóra szerepe az étkezési zavarok kapcsán is felmerül, úgy tűnik ugyanis, hogy egyes bélbaktériumok az étvágy és a hangulat szabályozása révén hozzájárulnak az evészavaros tünetek kialakulásához. Az E. coli által termelt egyik fehérje (ClpB) az alfa-MSH (alfa-melanocita-stimuláló hormon) hatásait képes utánozni, az alfa-MSH pedig a hangulat és az étvágy szabályozásában vesz részt. Anorexia nervosában, bulimiában és túlevéses zavarban szenvedő személyeknél egy kutatásban emelkedett ClpB-ellenes antitest-szintet találtak (13).

Az étkezési zavarok kialakulásában így a bélbaktériumok étvágyat befolyásoló hatása is szerepet játszik. A betegség előrehaladtával a dolog kétirányúvá válik: az extrém diéta és a pszichés stressz visszahat a bélflóra állapotára, amely így tovább változva tovább rontja a pszichés funkciót (14).

Mit jelent mindez?

A laikusmédia a fentiekhez hasonló eredményeket hajlamos úgy tálalni, mintha most végre felfedeztük volna az adott pszichés zavar valódi okát, eddig tévúton jártunk a hangulatzavarok, autizmus stb. mibenlétét illetően, pedig csupán a bélbaktériumok okozzák azt. Ez a kutatási eredmények téves interpretációja. A pszichiátriai zavarok túlnyomó többségét mai tudásunk szerint továbbra is a gén-környezet interakció okozza, azaz a genetikai vulnerabilitás mellett adott környezeti, szociális faktorok, életesemények hatására fejlődik ki a betegség. Ebbe a modellbe egy plusz puzzle-darabként illeszkedik a bélflóra és hatásai.

Bizonyított tény ugyanakkor a bélflóra és a központi idegrendszer kétirányú, interaktív kapcsolata. A bélben élő mikroorganizmusok a mikrobiom-bél-agy tengely révén befolyásolják a központi idegrendszer fejlődését, érését és funkcionálását. Több központi idegrendszeri betegség, neurológiai és pszichés zavarok esetében is szerepe van a bélflóra eltéréseinek, ennek élettani mechanizmusaira és patomechanizmusára azonban még csak részlegesen látunk rá. Nincs arról szó, hogy a depressziót mostantól gyógyszer és pszichoterápia helyett probiotikumokkal fogjuk meggyógyítani, ugyanakkor van rá esély, hogy a jövőben a probiotikumok egy plusz terápiás lehetőséget adnak a kezünkbe.

Irodalom

1. Zhu X, Han Y, Du J, Liu R, et al. Microbiota-gut-brain axis and the central nervous system. Oncotarget, 2017. Doi: 10.18632/oncotarget.17754
2. Westfall S, Lomis N, Kahouli I, et al. Microbiome, probiotics and neurodegenerative diseases: deciphering the gut brain axis. Cell Mol Life Sci, 2017. Doi: 10.1007/s00018-017-2550-9
3. Donia MS, Fischbach MA. Small molecules from the human microbiota. Science (New York, N.Y.) 2015;24:349(6246),1254766. Doi: 10.1126/science.1254766
4. O’Mahony SM, Clarke G, Borre YE, Dinan TG, Cryan JF. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behavioural brain research 2015;277:32-48.
5. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Science translational medicine, 2014;6(263):158.
6. Erny D, Hrab V, de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nature neuroscience, 2015;18(7):965-77. Doi: 10.1038/nn.4030
7. Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in neurosciences 2013;36(5):305-12.
8. Wallace CJK, Milev R. The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Ann Gen Psychiatry 2017;20;16:14. Doi: 10.1186/s12991-017-0138-2
9. Hilimire MR, DeVylder JE, Forestell CA. Fermented foods, neuroticism, and social anxiety: An interaction model. Psychiatry Res 2015 15;228(2):203-8.
10. Mayer EA, Padua D, Tillisch K. Altered brain-gut axis in autism: comorbidity or causative mechanisms? BioEssays: news and reviews in molecular, cellular and developmental biology 2014;36(10):933-9. Doi: 10.1002/bies.201400075
11. Li Q, Han Y, Dy ABC, Hagerman RJ. The gut microbiota and autism specrum disorders. Front Cell Neurosci 2017;28(11):120.
12. Kang DW, Adams JB, Gregory AC, Borody T, Chittick L, et al. Microbiota transfer therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autismsymptoms: an open-label study. Microbiome 2017;5(1):10.
13. Breton J, Legrand R, Akkermann K, Järv A, Harro J, et al. Elevated plasma concentrations of bacterial ClpB protein in patients with eating disorders. Int J Eat Disord 2016;49(8):805-8.
14. Lam YY, Maguire S, Palacios T, Caterson ID. Are the gut bacteria telling us to eat or not to eat? Reviewing the role of gut microbiota in the etiology, disease progression and treatment of eating disorders. Nutrients 2017;14;9(6).