Lehetünk-e sikeresek metformin + SGLT-2-gátló + bedtime inzulin adásával nagy dózisú szulfonilurea hosszú távú használata után?

A korábban hosszan szulfonilureával kezelt, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő páciens terápiáját bázisinzulinra és dapagliflozin + metformin kombinációra módosítva javultak az éhomi és a napközbeni vércukorértékek, csökkent a testtömeg és a testtömegindex (BMI).

A dapagliflozin a nátrium-glükóz transzporter (SGLT-2) gátlószere, amely a glükóz visszaszívódását akadályozza a vesében, így okozván glükóz- és kalóriavesztést (1). 2-es típusú diabéteszben szenvedő (T2DM) betegeink nagy része korábban már háziorvosa gondozásában volt cukorbetegsége miatt, akinek metformin-, szulfonilurea-, esetleg akarbózkezelésre volt lehetősége. További kezelésükben – diabetológiai szakambulanciáinkon – nagy kihívást jelent a metabolikus célértékek elérése a hosszú diabétesztartam és a sokszor már hosszú távú szulfonilureakezelést követően.

A 2-es típusú cukorbetegség progressziója során a postprandialis vércukorértékek emelkedését követően az éhomi vércukorszintek emelkedése jelentkezik, amelynek hátterében elsősorban a máj „kontrollálatlan” glükoneogenezise áll, ami az inzulinhatás elmaradásának következtében jön létre. Ezért is nagyon fontos, hogy olyan kezelési módot válasszunk, amely lehetőség szerint a legjobban megőrzi a béta-sejt-funkciót.

Számos beteg kerül gondozásunkba tartós metformin + szulfonilurea kezelést követően, magas éhomi vércukorértékekkel, amelynek csökkentésére elsősorban az esti, lefekvéskor adott egyszeri (bedtime) inzulinkezelést választhatjuk. A szulfonilureák és az inzulin testtömeget gyarapító hatása azonban jól ismert, ami tovább ronthatja mind a metabolikus státuszt, mind a beteg terápiahűségét.

Az SGLT-2-gátlók potens vércukorszint-csökkentő szerek, amellett, hogy – glüko-, illetve kaloriuriás hatásuknál fogva – a testtömeget is csökkentik. Alkalmazásuk megengedett mind monoterápiában (2), mind kettős, illetve hármas kombinációban más orális antidiabetikummal, illetve inzulinnal (3). Az SGLT-2-gátló dapagliflozint még 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél is sikeresen alkalmazták inzulinterápia mellé adva, amelynek hatására mind az éhomi, mind a postprandialis vércukorszint csökkenő tendenciáját észlelték, szignifikáns HbA_1c-csökkenés mellett (5).

Az alábbi eset kapcsán mutatom be a korábbi akarbóz-, majd szulfonilurea-monoterápia, illetve a szulfonilurea + metformin kombinációs kezelést követően – a metformin megtartása mellett – alkalmazott dapagliflozin és a bedtime inzulin vércukorcsökkentő hatását egy igen hosszú diabétesztartamú, sokáig szulfonilureaterápiára beállított betegnél.

Esetbemutatás

2015 januárjában került ambulanciánkra egy 56 éves hölgy fokozatos súlygyarapodás miatt. Anamnézisében euthyreoticus göbös golyva és 16 éve ismert 2-es típusú cukorbetegség szerepelt. Hízása hátterében felmerült az esetleges hypothyreosis lehetősége, amelyet kizártunk. Az ismételt pajzsmirigy-ultrahangvizsgálat néhány göböt igazolt, a pajzsmirigy-citológia benignus nodosus strúmát véleményezett.

A súlygyarapodás okaként felmerült a körülbelül 10 éve folyamatosan – és az utóbbi időben már nagy dózisban – szedett szulfonilurea (napi 12 mg gliclazid MR) testtömegnövelő hatása. A beteg elmondása szerint cukorbetegsége diagnózisának felállításakor sokáig akarbóz-monoterápiát kapott, majd annak elégtelensége miatt az akarbózt elhagyta és gliclazidra állította gondozó háziorvosa. A későbbiekben a szulfonilureakezelés – a terápiás irányelveknek megfelelően – metforminnal került kiegészítésre.

Szakrendelésünkre kerülésekor reggel 120 mg gliclazid MR és napi 2×1000 mg metformin terápiában részesült. Emellett éhomi szérumvércukor-értéke 11,5 mm/l volt, HbA_1c 8,2%. Otthonában is magas éhomi vércukorértékeket mért, de postprandialis ellenőrzést nem végzett.

Tekintetbe véve a magas HbA_1c-értéket, a testsúlygyarapodást, a nagy testtömegindexet (BMI: 35,2 kg/m²), a beteg antidiabetikus terápiáját revideáltuk és diétás, illetve életmódi reedukációt végeztünk. Kezeléséből a gliclazidot teljesen elhagytuk és napi 10 mg dapagliflozinra állítottuk. A továbbiakban húgyúti infekcióra utaló panasza nem jelentkezett, neuropathiás fájdalmak miatt azonban thioctacid- és pregabalinkezelést indítottunk. Utóbbinak legkisebb napi ajánlott dózisa mellett is nyugtalanság, álmatlanság jelentkezett, így azt elhagyni kényszerültünk.

A három hónap múlva végzett kontroll kapcsán HbA_1c-értéke 8%-ra, a testsúlya 3 kg-ot csökkent, fizikális terhelhetősége sokat javult. Éhomi vércukorértékei azonban továbbra is magasak maradtak (10-11 mm/l), emiatt bedtime humán inzulin bevezetése mellett döntöttünk.

Heti konzultáció, rendszeres vércukorszint-önellenőrzés és a fokozatosan emelt inzulinadag mellett éhomi vércukorértékei céltartományba kerültek (6,5–7,5 mm/l), hajnali hypoglykaemia jelentkezése nélkül. Reggel 10 mg dapagliflozin, 2×1000 mg metformin és 22 órakor adott 10 E humán bázisinzulin alkalmazása mellett egynapi vércukorprofilja az alábbiak szerint alakult: éhomi: 7, reggeli után: 9,1, ebéd előtt: 8,2, ebéd után: 5,9, vacsora előtt: 7,2, vacsora után: 7,9, hajnali 3 óra: 6,5 mm/l. HbA_1c-értéke emellett 7,8%-ra csökkent.

A hatodik hónapban – azonos kezelési séma mellett – a HbA_1c már 7,6% volt, testsúlya eddigre összesen 6 kg-ot csökkent. Éhomi vércukorértékei azonban ismét emelkedni kezdtek a napi 10 E bedtime humán inzulin alkalmazása mellett, ezért fokozatosan emeltük annak adagját, amíg el nem értük ismét a 6,5–7 mm/l céltartományt.

Tizennégy egység humán NPH inzulin, napi 10 mg dapagliflozin és napi 2×1000 mg metformin alkalmazása mellett a kezelés kilencedik hónapjára a HbA_1c már 7,6%-ra, testsúlya 9 kg-ot csökkent (testtömegindex: 31,3 kg/m²).

Összefoglalás

Az esetismertetésben egy 56 éves, 16 éve 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő páciensnél a betegség progressziója következtében létrejött magas éhomi vércukorszint csökkentésére a bedtime inzulin bizonyult hatékonynak, míg a napközbeni vércukorszintek normalizálásában a dapagliflozin + metformin terápia is elégséges volt, a nagy dózis gliclazid elhagyása után is. Az összességében kilenc hónapos kezelési idő alatt – a metformin + dapagliflozin + bedtime NPH inzulinkombináció mellett – a HbA_1c 8,2%-ról 7,6%-ra mérséklődött úgy, hogy közben a testsúly 9 kg-ot, a BMI 35,2 kg/m²-ről 31,3 kg/m²-re csökkent. Az éhomi vércukorszint célértékének elérésében a fokozatosan emelt adagú NHP inzulin megfelelőnek látszott, éjszakai hypoglykaemia nélkül.

Konklúzió

A hosszú diabétesztartamú, sokáig szulfonilureaterápiában részesülő betegnél is érdemes megpróbálni az SGLT-2-kezelést, akár bázisinzulinnal kiegészítve, annak érdekében, hogy a lehető leghosszabban megőrizzük a béta-sejtek inzulintermelését. A kezelés hatására javuló szénhidrát-anyagcsere, az éhomi és a napközbeni vércukorértékek céltartományba kerülése mellett a testsúlyredukció jelentős életminőség-javuláshoz vezethet.

Irodalom

1. Meng W. Discovery of dapagliflozin: A potent, selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J Med Chem 2008;51(5):1145–9.
2. Ferrannini E. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diab Care 2010;33(10).
3. Bailey C. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled. Lancet 2010;375(9733):2223–33.
4. Rizzo M. Dapagliflozin therapy in type-2 diabetes: current knowledge and future perspectives, Expert Opinion on Pharmacotherapy 2015;16(3):281–4.
5. Tamez, et al. Dapagliflozin as an adjunct therapy to insulin in the treatment of patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab Disord 2015;14:78.