Az intestinalis mikrobiom, a szervezetben zajló folyamatok (ideértve a daganatok kialakulását és progresszióját is), illetve a szisztémás gyógyszeres kezelések között komplex, multilaterális összefüggésrendszer húzódik meg.
Állatkísérletek és humán vizsgálatok alapján is különösen ígéretesnek tűnnek a bélflóra szelektív modulálását célzó törekvések, amelyek szerepet kaphatnak a daganatellenes szerek hatásának a fokozásában, illetve mellékhatásainak a minimalizálásában.
Az intestinalis mikrobiom és a szisztémás kemoterápiás szerek kétoldalú kapcsolatban állnak egymással; mindez többféle módon megnyilvánulhat.
A bélben zajló, kemoterapeutikumokat érintő metabolikus folyamatok, a bélflóra immunrendszert befolyásoló hatása, valamint a kemoterápiás szerek által előidézett mikrobiombeli változások egyaránt szerepet játszhatnak abban, hogy milyen hatás vagy toxicitás köthető egy-egy kemoterápiás szerhez.
- A bélben élő baktériumok képesek metabolikusan aktiválni vagy inaktiválni egyes hatóanyagokat.
- A colorectalis carcinomában alkalmazott irinotekán aktív formája az SN38, amely a májban glükuronidáció hatására inaktív formává, SM38G-vé alakul. A bélben az SN38G a bakteriális béta-glükuronidázok hatására képes visszaalakulni toxikus vegyületté, amely a terápia abbahagyását okozó mértékű hasmenést idézhet elő.
- A bélflóra összetétele – az immunfolyamatok befolyásolása révén is – hatással lehet a kemoterápiás szerek hatására/toxicitására.
- A bélflórában jelen lévő Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus murinus és Enterococcus hirae lényeges szerepet kap az alkilálószerként ismert ciklofoszfamid által a tumor mikrokörnyezetében előidézett válaszreakció kiváltásában. A folyamat hátterében a johnsonii és az E. hirae lépbe történő transzlokációja húzódik meg, ami a Th1- és Th2-sejtes immunválasz serkentése révén segíti elő a ciklofoszfamid-kezelés hatását. Ezzel összefüggésben figyelték meg egereknél azt, hogy vankomicin (Gram-pozitív-elleni antibiotikum) adására a ciklofoszfamid terápiás hatása mérséklődött.
- A bélflóra diverzitása irányadó lehet a kemoterápia hatásossága szempontjából.
- A hematológiai daganatok következtében transzplantációra szoruló pácienseknél a minél inkább diverz bélmikrobiom egyfajta védelmet kínál a graft versus host reakciókkal szemben. Amennyiben a bélflóra sokszínűsége például egy antibiotikum-kezelés hatására sérül, az a daganatos egyedek túlélésének a romlásában nyilvánulhat meg, mint az az oxaliplatinnal kezelt egerekkel végzett kísérletekből is kiderül.
- Nemcsak a bélben élő mikroorganizmusok, de metabolitjaik is képesek befolyásolni az immunterápiás/kemoterápiás kezelések eredményességét. Ismert például, hogy a bélbaktériumok által előállított rövid szénláncú zsírsavak (short chain fatty acid, SCFA), az epesavak vagy az inozin jelentős hatással lehetnek a tumorok mikrokörnyezetére. A SCFA-ként ismert ecetsav, propionsav és vajsav például gátló hatást fejtenek ki a protumoros gyulladásos folyamatokra.
Felmerül a kérdés, hogy a táplálkozás, a pro- és prebiotikumok alkalmazása, a bélben élő mikrobák transzplantációja, illetve a célzott antibiotikumos kezelések révén mennyiben befolyásolható a kemo- és immunterápiás kezelések eredményessége.
- A probiotikumok és metabolitjaik hatása nem csak a tumorprogresszió kivédésében, de a terápiás kimenetelek befolyásolásában is megmutatkozhat – derül ki humán vizsgálatokból. Kimutatták például, hogy a Lactobacillus fermentum BR11 hozzájárul az 5-fluorouracil-okozta intestinalis mucositis kivédéséhez, vagyis a hatóanyag toxicitásának csökkentéséhez. Más vizsgálatok pedig az irinotekán és a bélben élő mikrobák által termelt metabolitok, az SCFA-k között igazoltak szinergista kölcsönhatást.
- Nagy potenciál rejtőzik a bélmikrobiom transzplantációjában is. Egerekkel végzett kísérletek szerint, ha az immunterápiára kedvező választ adó melanomás egyedek bélflóráját ültetik át steril bélflórájú egerekbe, a daganatellenes gyógyszeres kezelésre adott válasz javulása várható a korábban steril bélflórájú állatoknál.
- Az antibiotikumok adása „kétélű fegyvernek” tűnik – lényeges kérdés ugyanis, hogy az antibiotikumok hatására mely mikrobák száma csökken. Míg a gemcitabinnal együtt adott ciprofloxacin előnyösen fokozhatja a kemoterápiás hatást, addig má antibiotikum-kúrák a mikrobiom diverzitásának csökkentése révén kedvezőtlenül hathatnak a daganatos folyamatokra, így például a colorectalis daganatok kockázatára.
Összességében megállapítható, hogy az intestinalis mikrobiom komplex kölcsönhatásokra visszavezethetően jelentősen befolyásolhatja a daganatellenes gyógyszeres kezelésekre adott választ.
A bélflóra módosítását célzó beavatkozások optimális esetben megnyilvánulhatnak a terápiás hatékonyság növekedésében vagy a toxikus hatások mérséklésében. Annak érdekében, hogy az emésztőrendszeri mikrobiom a jövőben minél inkább a kemoterápiás kezeléseket támogató faktorként működhessen, további, széles körű klinikai vizsgálatokra van szükség.
Forrás
Chrysostomou D, Roberts LA, Marchesi JR et al. Gut Microbiota Modulation of Efficacy and Toxicity of Cancer Chemotherapy and Immunotherapy, Gastroenterology 2023;164:198-213.
