Cysticus fibrosis
Cysticus fibrosisban az abnormális nyákkoncentráció elsődleges oka az epithelialis iontranszport zavara. A klorid- és bikarbonátionok transzportja a CFTR (cysticus fibrosis transmemrane conductance regulator) gén által kódolt membránfehérje feladata. A CFTR-gén különböző mutációi miatt a fehérje funkciója, expressziója és metabolizmusa zavart szenvedhet, és ép nátriumabszorpció mellett is a nyák hiperkoncentrációjához vezet. Bár a CFTR-függő bikarbonáttranszport zavara cysticus fibrosisban a pH-reguláció szerepére utalhatna, a pH-viszonyok nem térnek el a normálistól.
Cysticus fibrosisban szenvedők köpetének vizsgálatakor magasabb mucinkoncentrációt és a szilárd összetevők mennyiségének növekedését lehet tapasztalni. A felszíni és a periciliaris gélréteg ozmotikus nyomása közti különbség iránya megfordul, a periciliaris réteg elvékonyodik, és a besűrűsödött nyák clearance-e lelassul.
A nyákban a koncentrálódó mucin hópehelyszerű csapadék formájában kiválik. A szolid plakkokban először aspirált, oralis eredetű anaerob baktériumok telepszenek meg, majd ezek nyomán megjelennek a klasszikus Gram-negatív patogének, amelyek vélhetően tovább gyorsítják a hiperkoncentrációhoz vezető ördögi kört.
COPD
A COPD lényege a légutak állandósult szűkülete, többnyire valamilyen külső ártalom következményeként. COPD-s betegek köpetmintájának elemzéséből kiderült, hogy egyrészt a dohányzás korrelál a nyák koncentráltságával, másrészt pedig a koncentráció összefügg a betegség súlyosságával, vagyis az obstrukció mértékével és az exacerbációk gyakoriságával. Minél magasabb a koncentráció, annál korábban manifesztálódik és annál gyorsabban progrediál a betegség.
A COPD-ben a nyák hiperkoncentrációjához vezető mechanizmus összetett. A kloridionok transzmembrán transzportjának zavara, a transzportfehérjék expressziójának megváltozása, illetve az epithelsejtek nukleotid- és nukleozid-anyagcseréjének zavarai mellett a füst fokozza a MUC5AC és MUC5B szekrécióját. Ez utóbbi a COPD patomechanizmusában különösen fontos. A légúti nyák nedvességtartalmának szabályozásában központi szerepet játszó purinerg receptorok károsodása és a ligandként szolgáló purinszármazékok (adenozin és foszfátjai) felgyorsult metabolizmusa miatt a fokozott mucinszekréció mellett csökken a hidratáltság.
A mukoobstruktív betegségek csoportján belül a COPD képviseli a legenyhébb hiperkoncentrációval, a legkevesebb bronciectasiaval és pseudomonasfertőzéssel járó formát.
Primer ciliaris dyskinesia
A primer ciliaris dyskinesiát korábban pusztán „motoros problémának” tekintették, amelyre a csillófehérjék genetikai rendellenessége, a csillómozgások lassulása és a mucociliaris tisztulás defektusa jellemez. Kimutatták azonban, hogy a primer ciliaris dyskinesiában szenvedők köpete abnormálisan magas koncentrációjú, ami arra utal, hogy a dyskinesia mellett egy másik tényező is szerepet játszhat a patomechanizmusban.
A nyák megfelelő hidratáltságanak szabályozásában fontos mozzanat, hogy a csillók mechanoszenzitív úton érzékelik a hidratáltság megváltozását. Úgy tűnik, hogy a csillófehérjék különböző strukturális rendellenességei az epithelialis ATP- és adenozinfelszabadulás csökkenésével gátolják a folyadékszekréciót, ami végeredményben a nyák koncentrálódásához és mucinplakkok képződéséhez vezet.
Primer ciliaris dyskinesiában szenvedők pulmonalis fenotípusára jellemző a cysticus fibrosishoz hasonló bronchiolectasia és bronchiectasia, amely azonban idősebb életkorban jelenik meg. Az anaerob baktériumok, majd a klasszikus mukoobstruktív vagy bronchiectasiás patogén törzsek (Staphylococcus, H. influenzae, Pseudomonas) megtelepedése, és a súlyos neutrophil gyulladások előfordulása szintén a cysticus fibrosishoz hasonlóan alakul. Primer ciliaris dyskinesiában általában a cysticus fibrosisnál enyhébb fenotípust találunk, azonban ennek pontos oka – reziduális csillótevékenység, esetleg a hidratáltságon kívüli CFTR-funkciók – nem tisztázott.
Nem cysticus fibrosisos bronchiectasia
A nem cysticus fibrosisos bronchiectasia olyan, bronchiectasiaval leírható fenotípus, amelynek hátterében nem mutatható ki monogenetikus ok. Bár CT-n jellemző, bronchiectasiás képet láthatunk, döntően a kis légutak bronchiolectasiája, a nyákdugók és a gyulladás határozza meg a betegséget, és ezek alapján sorolhatjuk a mukoobstruktív tüdőbetegségek csoportjába. Genetikai vizsgálatok alapján a nem cysticus fibrosisos bronchiectasia olyan genetikai kockázatokhoz kapcsolható, mint a nyálkahártya abnormális védekező válasza, az immunrendszer vagy a kötőszövet rendellenessége.
A legfrissebb kutatások arra világítottak rá, hogy a nyák nem cysticus fibrosisos bronchiectasiában is hiperkoncentrált, de a CFTR-funkciókat épnek találták, és az iontranszportért felelős génekkel sem találtak összefüggést. A mikrobiom vizsgálata során tipikus, a többi mukoobstruktív betegségre jellemző kolonizációt találtak. Figyelemreméltó azonban, hogy nem cysticus fibrosisos bronchiectasiában más mukoobstruktív kórképekhez képest 60%-kal magasabb a nem tuberkulotikus mycobacteriumok incidenciája, ami azt sejteti, hogy immundeficiencienciát okozó allélek állhatnak a kórkép hátterében.
Diagnózis
Az egyes mukoobstruktív tüdőbetegségek diagnosztikája specifikus kritériumokon alapul: cysticus fibrosisban a verejték kloridszintjére és genetikai tesztre; COPD-ben az anamnézisre és a spirometriára; primer ciliaris dyskinesiában a nasalis nitrogén-monoxid mérésére, a csillómozgás mikroszkópos vizsgálatára és ismét a genetikai tesztre; nem cysticus fibrosisos bronchiectasiában a CT-vel kimutatható tágulat meglétére támaszkodhatunk.
A beteg visszajelzésén alapuló kimenetelek között a köhögés és köpetürítés, az exacerbációk gyakorisága a légzőrendszer általános vizsgálata során könnyen kideríthető. A köpetben a gyulladást jelző sejtes elemek és cytokinek jelzik a mukoobstruktív folyamat gyulladásos összetevőjét. Nem utolsósorban pedig a nyák koncentrációja és a szolid elemek aránya lehet fontos diagnosztikus eszköz.
Terápia
CFTR-funkció javítása
Betegségspecifikus kezelés jelenleg csak a fibrosis cystica egyes genotípusaiban elérhető. Az ivacaftor, a lumacaftor és a tezacaftor a reziduális CFTR-funkció felerősítésével javítja a klinikai állapotot, ugyanakkor a mukoobstruktív megbetegedések közös terápiás modelljeként is szolgál. A vizsgálatokból kiderült, hogy javítják a nyák hidratáltságát és a mucociliaris clearance-et. A három – némileg eltérő támadáspontú – hatóanyag kombinációja igen hatékonynak tűnik, és jelenleg engedélyezésre vár.
Hidratálás
A mukoobstruktív betegségek legközvetlenebb és legjobban ismert terápiás megközelítése a nyák koncentrációjának mérséklése hypertoniás sóoldat vagy mannitol inhalációjával. Cysticus fibrosisban fokozza a mucociliaris tisztulást, javítja a spirometriás eredményeket (FEV1) és ritkítja az exacerbációkat.
Primer ciliaris dyskinesiában és nem cysticus fibrosisos dyskinesiában szintén alkalmazható. COPD-ben köpetindukcióval együtt biztonságosnak tűnik, bár terápiás céllal nem vizsgálták.
Mucolyticumok
Az egyik lehetséges terápiás célpont a mucinmolekulák közti kén-kén hidak farmakológiai oldásával a nyák viszkozitásának és adhezív erejének csökkentése, a koncentrációtól függetlenül.
Fibrosis cysticában szenvedő fiatal betegekből nyert mintákban azonban a nyákban lévő plakkok oldhatatlanok, amelyhez speciális mucolyticus ágensek kifejlesztésére lenne szükség. Az inhalált acetilcisztein ezek oldására nem alkalmas.
Összefoglalás
A mukoobstruktív tüdőbetegségek eltérőek a kialakulásukat előidéző epithelialis rendellenességeket illetően, azonban a nyák következményes hiperkoncentrációja miatt közös patomechanizmust követnek. A besűrűsödő nyák nehezen oldható, a légutakra kitapadó plakkokat képez, amelyek egyrészt obstrukciót idéznek elő, másrészt táptalajt kínálnak a bakteriális infekcióknak. A gyulladásos folyamat pozitív visszacsatolással tovább fokozza a nyák koncentrációját és a betegség progresszióját. Ugyanakkor a közös patomechanizmus pontosabb megismerése elősegítheti a hatékonyabb beavatkozást és újabb terápiás célpontok felfedezését.
Forrás: Boucher RC. Muco-Obstructive Lung Diseases. N Engl J Med 2019; 380(20):1941–1953.
