Demens betegek a háziorvosi gyakorlatban – III.

A gyógyszeres kezelés lehetőségei

I. rész: Demens betegek a háziorvosi gyakorlatban – I.
II. rész: Demens betegek a háziorvosi gyakorlatban – II.

A demens betegek felismerése és gondozása a háziorvos feladata. Fontos tehát, hogy a kezelés lehetőségeit, az alkalmazott gyógyszereket, hatásukat, mellékhatásukat ismerje. A részletes kivizsgálás, gyógyszeres kezelés beállítása sokszor a szakorvosi ellátásban történik. A demenciában szenvedő betegek gyógyításában kipróbált/alkalmazott hatóanyagok nagy száma ellenére a demencia – jelenleg – nem gyógyítható. A gyógyszeres kezelés célja a progresszió lassítása, a tünetek mérséklése, valamint az életminőség javítása.

Acetil-kolin-észteráz-gátlók (donepezil, rivastigmin)

Egy megfigyelés – miszerint az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agykérgében (az acetil-kolin szintéziséért felelős) kolin-acetil-transzferáz enzim aktivitása csökken – vezetett el a kognitív zavarok úgynevezett „kolinerg hipotéziséhez”. Az elmélet szerint összefüggés mutatható ki az agyi acetil-kolin-szint és a kognitív működés között. A kolinerg ingerületátvitel – elméletileg – több módon is befolyásolható, például prekurzorok adásával, az acetil-kolin lebontásáért felelős enzim (acetil-kolin-észteráz) gátlásával vagy a muszkarinreceptor gátlása útján.

Egy huszonnégy klinikai vizsgálat eredményeit összegző dolgozat szerint enyhe és középsúlyos demenciában (két vizsgálat szerint a vascularis, illetve az Alzheimer-típusú demencia súlyos formájában) bizonyult a donepezil szignifikánsan hatékonyabbnak a placebónál vagy az E-vitaminnál (1). A donepezil alkalmazása szignifikáns mértékben javította a teszteredményeket, mérsékelte az irritabilitást és a kóros gondolatok előfordulását. A szerzők megjegyzik, hogy a statisztikailag szignifikáns eredményekhez képest a klinikai tünetek változása kevésbé látványos (1). A donepezil mellékhatásai (émelygés, hányás, hasmenés, lábgörcs, álmatlanság) viszonylag enyhék és nem gyakoriak, előfordulásuk esélye a dózis emelésével megnövekedhet (1).

A rivastigmin alkalmazása kedvezően befolyásolta az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegek életminőségét, enyhítette az agitációval, agresszivitással járó esetek állapotát – ugyanakkor a rövid távú kezelés (kevesebb mint hét hónapos) nem vezetett szignifikáns javuláshoz (1). A hosszú távú rivastigminkezelés eredményeiről nincsen még elegendő tapasztalat. Egy vizsgálat szerint középsúlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél a tartós (két év), nagy dózisú (több mint napi 12 mg) rivastigmin adása előnyösebbnek bizonyult a donepezilnél (2). A rivastigmin mellékhatásai a donezepiléhez hasonlóak – hányás a rivastigmint szedőknél valamivel gyakrabban figyelhető meg. A mellékhatások gyakorisága függ a gyógyszerbevitel módjától: transdermalis tapasz esetén jóval ritkábban fordulnak elő, mint orális adagolás esetén (3).

Acetil-kolin-észteráz-gátló kezelés javasolható olyan Alzheimer-betegségben szenvedő betegeknek, akiknek MMSE-értéke 10–26 pont között van. Az acetil-kolin-észteráz-gátló kezeléstől a placebónál kedvezőbb hatás várható vascularis demenciában, illetve Parkinson-betegséghez társult vagy kevert demenciában szenvedő betegek esetében. A progresszió lassítása egyéves gyógyszerszedés alapján véleményezhető: hatásosnak tekinthető a kezelés, ha az MMSE egy év alatt kevesebb, mint négy pontot romlik, és a kezelést a gondviselő is kedvezőnek ítéli. Hatástalanság/elégtelenség esetén másik acetil-kolin-észteráz-bénítóra váltani nem indokolt (4).

Neuropeptid-modulátorok (memantin)

A memantin antagonista hatást fejt ki a glutamát NMDA-receptorokon csökkentve a neurotoxikus hatást demenciában. Hatékonynak bizonyult vascularis demencia enyhe és középsúlyos, valamint az Alzheimer-kór valamennyi formájában (1, 5). Jelenleg az egyetlen hatóanyag, amely szignifikáns javulást eredményezett az Alzheimer-kór súlyos formájában szenvedő betegeknél (5). Ugyanakkor az elérhető bizonyítékok nem igazolják, hogy középsúlyos demenciában szenvedő betegeknél hatékonyabb lenne az acetil-kolin-észteráz-gátlóknál (6). Érdemi mellékhatással nem kell számolni (5, 7). Egyelőre nem áll elegendő adat rendelkezésre annak eldöntésére, hogy acetil-kolin-észteráz-gátlókkal való kombinációja előnyösebb lehet-e a monoterápiánál (8).

Nootropikumok

A nootropikumok talán a legszélesebb körben alkalmazott szerek a demencia kezelésében. Hatástanilag és szerkezetileg is heterogén csoportot alkotnak, több vegyület hatását is bizonyították a kolinerg ingerületátvitelre. Szerepük a megelőzésben, a demencia enyhe formáinak kezelésében vagy a kombinált terápiában van. Amennyiben a klinikai tünetek három-négy hónap után sem mutatnak enyhülést, további adásuknak nincsen értelme (4, 9).

A piracetamot eredetileg szédülés és időskori szellemi hanyatlás kezelésére fejlesztették ki, de hatékonynak találták különböző eredetű – ischaemiás, stroke-ot követő vagy traumás – agykárosodás megelőzésére, adjuváns kezelésére is. Egy – hét klinikai vizsgálat eredményét összegző – tanulmány szerint kedvezően befolyásolja a memóriafunkciókat, nagy dózisú, intravénás alkalmazásával megelőzhető az altatás okozta kognitív funkciókárosodás (10). A mellékhatások (álmatlanság, agitáció) ritkák és általában átmenetiek (napi kétszeri adagolással kockázatuk csökkenthető).

Egy – 1488 személy adatait alapul vevő – tanulmány időskori demenciában szignifikánsan hatékonyabbnak találta a piracetamot a placebónál (11). Egy másik vizsgálat eredményei szerint kedvező hatással bír az enyhe szellemi hanyatlásra (12). Ugyanakkor – az egyik talán legnagyobb, 11 959 személy eredményeit összegző tanulmány – eredménye nem támasztotta alá azt a feltevést, hogy a piracetam hatékony lenne a demencia vagy a szellemi hanyatlás kezelésére (13).

A nicergolin nem szelektív alfa-1-adrenoreceptor-antagonista. Fokozza az agyi keringést, gátolja az acetil-kolin-észteráz aktivitását, növeli a kolinerg ingerületátvitelt. Kedvezően befolyásolja az éberségi szintet, a koncentrációt és a hangulati életet. Enyhe és középsúlyos demenciában szignifikáns mértékben javította a kognitív funkciókat a placebóhoz viszonyítva (9, 14). A nicergolinterápia biztonságosnak tekinthető: az egy éven át napi 2×30 mg nicergolint alkalmazó terápiában részesülő csoport 7%-ánál lépett fel valamilyen mellékhatás (hasmenés, fejfájás, kipirulás) – ezek egyike sem indokolta a kezelés felfüggesztését (14).

A Ginkgo biloba-készítmények biztonságosnak tekinthetők, a mellékhatások enyhék és ritkán fordulnak elő (15). A forgalomban lévő készítmények nagy száma, eltérő hatóanyag-tartalma, adagolása miatt a klinikai vizsgálatok eredményei sokszor ellentmondásosak. Weinmann és munkatársai – 2372 fős minta alapján – hatékonyabbnak találták a Ginko bilobát a placebónál vascularis demenciában szenvedőknél (16). Egy hasonló számú mintán végzett vizsgálat szerint Alzheimer-betegeknek 20 hónapon át adott Gingko biloba-kivonat nem volt hatékonyabb a progresszió csökkentésében a placebónál (17).

A demencia kezelésében használt egyéb szerek

Az egyéb szerek kiegészítő kezelésként a tünetek remisszióját, az életminőség javulását eredményezhetik. Demens betegek depressziós tüneteinek csökkentésére leggyakrabban az SSRI- (szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók) típusú antidepresszánsokat alkalmazzák. A citalopram és a sertralin kedvezően csökkentette az agitációt a placebóhoz viszonyítva (18). (Újabb típusú szerekkel, mint például a szelektív noradrenalinvisszavétel-gátlókkal, még nem áll kellő mennyiségű adat rendelkezésre.)

Izgalmas kérdés az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő nők kezelésére alkalmazott ösztrogénpótlás. Az ajánlások szerint önmagában a demencia nem indikációja a hormonpótlásnak (19).

A vizsgálati adatok nem támasztották alá a haloperidol hatékonyságát a demenciához kapcsolódó agitáció, agresszió kezelésében. Hasonlóan a valproáthoz, amelynek használatát – az effektivitás hiánya mellett – a mellékhatások kockázata miatt is kerülni érdemes (20).

Vitaminok

A B₁₂-vitamin és a kognitív funkciók kapcsolata nem teljesen tisztázott. A B₁₂-vitamin pótlása azoknál a betegeknél sem eredményezett szignifikáns enyhülést a klinika tünetekben, akiknek a B₁₂-vitamin szintje a vizsgálat kezdetén a referenciaérték alatt volt (21).

Egyes megfigyelések szerint a B₆-vitamin kedvezően befolyásolja a hangulati életet és a kognitív funkciókat. További vizsgálatok szükségesek annak eldöntésére, hogy a per os adagolású B₆-vitamin milyen mértékben javítja a kognitív funkciókat (22).

A szerzők nagy dózisú E-vitamin adását nem javasolják Alzheimer-betegek kiegészítő kezelésében (3, 23). A B₁-vitamin terápiás hatásával kapcsolatban – egyelőre – nincsenek értékelhető klinikai vizsgálatok (3, 4).

Érdemes felhívni a figyelmet a fájdalomcsillapítás jelentőségére. Demens betegek sokszor nem képesek megfelelően kommunikálni a fájdalmukat, a fájdalom hatására fellépő nyugtalanságot, agitációt az ápolószemélyzet tévesen értelmezheti. Ezekben az esetekben a hagyományos nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) átmeneti adása a tünetek enyhülését eredményezheti. Ugyanakkor a nem szteroid, valamint szteroid hatóanyag-tartalmú gyulladáscsökkentő gyógyszerek – progressziót csökkentő – hatása nem bizonyított időskori demenciában. A mellékhatások kockázata miatt adásuk kifejezetten ellenjavallt (24)!

Irodalom

1. Qaseem A, et al. Current pharmacologic treatment of dementia: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Intern Med 2008;148:370–378.
2. Bullock R, et al. Rivastigmin and donezepil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’disease over 2-year period. Curr Med Res Opin 2005;21:1317–1327.
3. Van de Glind EMM, et al. Pharmacological treatment of dementia: A scoping review of systematic reviews dement. Geriatr Cogn Disord 2013;36:211–228.
4. Pszichiátriai Szakmai Kollégium. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja – A demencia kórismézése, kezelése, gondozása. 2008.
5. Areosa SA, Sherriff F, McShane R. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev, 2005; CD003154.
6. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003;348:1333–1341.
7. Livingston G, Katona C. The place of memantine in the treatment of Alzheimer’s disease: A number needed to treat analysis. Int J Geriatr Psychiatry, 2004;19:919–925.
8. McKeage K. Memantine: a review of its use in moderate to severe Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2009;28:389–403.
9. Horváth K. A dementia korai felismerésének és gondozásának fontossága az alapellátásban. Magyar Orvos 2014;8–9.
10. Colucci L, et al. Effectiveness of nootropic drugs with cholinergic activity in treatment of cognitive deficit: a review. Journal of Experimental Pharmacology 2012;163-172.
11. Waegemans T, Wilsher CR, Danniau A, et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis, Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13:217–224.
12. Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Clinical trials in mild cognitive impairment: lessons for the future. J Neurol Neurosurgery Psychiatry 2006;77:429–438.
13. Flicker L, Grimley EJ. Piracetam for dementia or cognitive impairment. Cohrane Database Syst Rev 2004., CD001011.
14. Nappi G, Bono G, Merlo P, et al. Long-term nicergolin treatment of mild to moderate senile dementia results of multicentre, double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Invest 1997;13(6).
15. Birks J, Evans JG. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cohrane Database Syst Rev 2009., CD003120.
16. Weinmann S, Roll S, Schwarzbach, et al. Effects of Gingko biloba in dementia: systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr 2010;10:14.
17. Vellas B, Coley N, Ousset PJ, et al. Long-term use of standardised Gingko biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuideAge): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2012;11(10):851–859.
18. Mital V, Kurup L, et al. Review: risk of cerebrovascular adverse events and death in elderly patients with dementia when treated with antipsychotic medications: a literature review of evidence. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2011;26:10–28.
19. Hogervorst E, Yaffe K, et al. Hormone replacement therapy to maintain cognitive function in women with dementia. Cochrane Database Syst Rev 2009., CD003799.
20. Lonergan E, Luxenberg J. Valproate preparations for agitations in dementia. Cohrane Database Syst Rev 2009., CD 003945.
21. Malouf R, Areosa SA. Vitamin B12 for cognition. Cohrane Database Syst Rev 2003., CD 004394.
22. Malouf R, Grimley EJ. Vitamin B6 for cognition. Cohrane Database Syst Rev 2003., CD 004393.
23. El-Kareem-Nasr IMG, Quinn R, et al. Vitamin E for Alzheimer’ disease and mild cognitive impairment. Cohrane Database Syst Rev 2008., CD 002854.
24. Jaturapatporn D, Isaac MG, et al. Aspirin, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. Cohrane Database Syst Rev 2012., CD 006378.

A megjelenést a Pfizer Kft. támogatta.