Az originális és a generikus gyógyszerkészítmények összehasonlítását megnehezíti, hogy egy jól bevezetett, ismert készítménnyel szemben rendszerint több „hasonmás” gyógyszer áll. Értelmetlen tehát arról beszélni, hogy általában „melyik a jobb” (effektívebb, biztonságosabb). Pedig a hétköznapi életben éppen ez a kérdés az, ami a beteget, a felíró orvost vagy az expediáló gyógyszerészt leginkább foglalkoztatja: Hogyan lehet költséghatékonyan, biztonságosan kezelni a beteget?
Viszonylag kevés olyan, jól dokumentált vizsgálat ismert, amely az eredeti, illetve a generikus készítmények klinikai hatékonyságát hasonlítja össze. A publikációk nagyobb része esetismertetés, amelyek azt sugallják, hogy az originális szerről generikumra történő átállítás kedvezőtlen, sőt veszélyes lehet a beteg számára. Bár az egyedi esetekből levont következtetéseket érdemes fenntartással fogadni, a „gyógyszerváltás veszélyeire” figyelmeztető adatokat előszeretettel veszik át egészségügyi portálok vagy a média – növelve ezzel a generikumokkal kapcsolatos előítéleteket, bizonytalanságot.
Az originális és a generikus gyógyszerek forgalomba hozatalának egyaránt követelménye a törzskönyvezés, amely annak megállapítását jelenti, hogy a szer megfelel a gyógyszerminőség (tisztaság, szennyezésprofil és -mérték, gyártásminőség, eltarthatóság), relatív ártalmatlanság (csekély toxicitás) és a bizonyított hatásosság követelményének (1).
A generikus készítmény tehát a referenciaként használt originális készítménnyel azonos hatóanyagot tartalmaz, azonos gyógyszerformában jelenik meg és azzal terápiásan egyenértékű. A terápiás egyenértékűség meghatározására a biológiai egyenértékűség (bioekvivalencia) meghatározását használják, ami egészséges önkénteseken mért vérkoncentrációt jelent.
A bioekvivalencia két legfontosabb farmakokinetikai jellemzője a Cmax (maximális koncentráció a vérben a beadást követő adott időpontban), valamint az AUC (area under curve – görbe alatti terület, a hatóanyag összkoncentrációjának mértéke). 90%-os konfidenciaintervallum mellett a megengedett eltérés 0,8–1,25, vagyis a generikus készítmény biológiailag egyenértékűnek tekinthető, ha Cmax– és AUC-értéke 20%-kal kisebb vagy 25%-kal nagyobb, mint a referenciakészítményé (2). A forgalmazott készítmények vizsgálata azt mutatja, hogy az eltérés ennél jóval kisebb: a hasonmás termékek AUC- és Cmax-értékei az eredeti készítmények jellemzőitől csak mintegy 3%-kal térnek el (3). A bioekvivalencia egyben terápiás egyenértékűséget is feltételez, vagyis az egyik szerre beállított beteg kezelése bármikor folytatható a másik szerrel (1, 2).
A generikumokkal kapcsolatos leggyakoribb ellenérv, hogy bár a hatóanyag ugyanaz – vagy legalábbis az eredetivel biológiailag egyenértékű – a segédanyag-összetétel eltérhet az originális készítményétől, és ez egy gyógyszerváltás során mellékhatáshoz (allergiás reakcióhoz, sőt anaphylaxiához) vezethet. Valószínű, hogy a segédanyagok szerepét sokszor túlértékeljük! A legnagyobb mennyiségben alkalmazott segédanyagok a tabletta volumenét adó töltőanyagok. Töltőanyagként leginkább laktózt és keményítőt használnak (4). Mindkét anyaggal kapcsolatban felvetik, hogy „táplálékallergiát” okozhat (1). A valódi táplálékallergia meglehetősen ritka (immunmediált folyamat, előzetes szenzibilizáció után kis mennyiségű anyag is kiváltja a tüneteket) és nem azonos az intoleranciával (nem immunmediált folyamat, és a tünetek súlyossága a bevitt anyag mennyiségétől függ). Utóbbira jó példa a laktáz enzim csökkent működésével kapcsolatos laktózintolerancia. A laktózérzékeny betegnél a tej, a tejszín, a tejföl fogyasztása kapcsán puffadás, hasmenés jelentkezik, míg általában a joghurt, kefir, sajt, túró fogyasztása nem okoz gondot (ezek laktóztartalma – a bakteriális bontás miatt – kicsi). Klinikai vizsgálatok alapján a panaszokat okozó tejcukormennyiség 35–50 g közötti (5). A tablettákban alkalmazott laktóz mennyisége – még többféle gyógyszer egyidejű szedése esetén is – jóval ez alatt marad. Ugyancsak intolerancia a gluténérzékenység. Érdemes megjegyezni, hogy a burgonya-, rizs- és a leggyakrabban alkalmazott kukoricakeményítő nem tartalmaz gliadint – alkalmazásuk gluténérzékenység esetén sem okoz panaszt. Ritka a búzafehérjékkel szembeni allergia – ebben az esetben a búzakeményítőt tartalmazó tabletta sem alkalmazható, mert nyomokban tartalmazhat búzafehérjét (1. táblázat).
1. táblázat. Mely segédanyagok válthatnak ki allergiás reakciót? (6)
[box]
1. Per oralis alkalmazás esetén
a) Ételfestékek: azofestékek (tartarazin: E102, narancssárga: FCF E110, azurobin: E122,
amaranth: E123, ponceau: 4R, vörös: E124).
b) Parahidroxi-benzoátok és észtereik (etil-hidroxibenzoát: E214, propil-hidroxibenzoát: E216-217, metil-hidroxibenzoát: E218-219).
c) Szulfitok, metadiszulfitok (kén-dioxid: E220, nátrium-szulfit: E221, nátrium-diszulfit: E222, nátrium-metadiszulfit: E223, kálium-metadiszulfit: E224, kálium-diszulfit: E-228).
d) Szezámmag-, földimogyoró- és szójaolaj.
2. Parenteralis alkalmazás esetén
a) Makrogol-gliceril-éter-ricinolát és makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát.
b) Klorokrezol.
c) Heparin.
d) Organikus higanyvegyületek (tiomerzál, fenil-higany-nitrát, fenil-higany-borát).
e) Parahidroxi-benzoátok és észterei (l. fenn).
f) Szulfitok, metadiszulfitok (l. fenn).
3. Lokális alkalmazás esetén
a) Aprotinin.
b) Klorokrezol.
c) Latex, természetes gumi.
d) Parahidroxi-benzoátok és észtereik (l. fenn).
e) Bőrirritációt okozhat (kontakt dermatitis alakulhat ki): perubalzsam, benzalkonium-klorid, benzoesav-származékok, bronopol, butil-hidroxianizol, butil-hidroxtoluol, cetil-alkohol, cetil-sztearil-alkohol, sztearil-alkohol, dimetil-szulfoxid, formaladehid, lanolin, organikus higanyvegyületek.
A szabadalmi védettség 20 éve alatt fejlődik a gyógyszerformulálás, a gyógyszer-technológia, amely a hasonmás gyógyszerkészítmény formulálásánál előnyt jelenthet. A gyógyszer-technológia fejlődése által kínált előnyökkel az originális gyártók is élnek, amikor a már bevált hatóanyagot tartalmazó (jobb oldékonyságú, nyújtott hatású, hamarabb felszívódó stb.) készítménnyel bővítik az originális „gyógyszercsaládot”.
A generikus gyógyszerekkel kapcsolatosan másik gyakori felvetés, hogy míg a bioekvivalencia-vizsgálatok során kisszámú, egészséges önkéntesen folynak a vizsgálatok, addig a gyakorlatban az adott gyógyszert betegeken alkalmazzák. Maga az alapbetegség, a szövődmények megváltoztathatják a farmakokinetikát, illetve a szedett egyéb gyógyszerek miatt gyakoribbá válhatnak a nem kívánt interakciók. Így az egészséges önkénteseken megfigyelt kis eltérések jelentősége betegek esetében jelentős lehet.
A klinikai megfigyelések nagy része esetismertetés, esetleg retrospektív vizsgálat – a randomizált, dupla vak, nagy egyedszámú vizsgálat kevés. Könnyű belátni, hogy a generikus gyártók költségeit egy-egy ilyen vizsgálat növelné, amely az árversenyben hátrányt jelent számukra, az originális gyártók számára viszont akkor érdemes befektetni egy ilyen vizsgálatba, ha az várhatóan az eredeti gyógyszer kedvező(bb) tulajdonságát bizonyítja a hasonmás készítménnyel szemben.
Originális vagy generikus? – II. rész
Irodalom
1. Noszál B. Originális és generikus gyógyszerek: kutatás, hatékonyság, alkalmazás, finanszírozás. LAM 2009;19(6-7):391–393.
2. Verbeeck RK. Bioequivalence, therapeutic equivalence and generic drugs. Acta Clinica Belgica 2009;64(5):379–383.
3. Csupor D. Rosszabb minőségűek-e a „hasonmás” gyógyszerek, mint az eredetiek? In: Száz kémiai mítosz. Budapest: Akadémiai Kiadó; 2011. p. 138–142.
4. Rácz I, Selmeczi B. Gyógyszer-technológia, 3. kötet. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 1991. p. 354–356.
5. Herold G. Belgyógyászat. Budapest: B+V Kiadó; 2001. p. 394–395.
6. Segédanyagok és a Betegtájékoztatóban feltüntetendő információk. European Medicines Agency (EMA)
