***
Prof. Dr. Tamási Lilla
Semmelweis Egyetem Budapest, Pulmonológiai Klinika
Az obstruktív ventillációs zavarral járó tüdőbetegségek
Asthma bronchiale esetén a légutakat érintő krónikus gyulladás döntően eosinophil sejtek által irányított folyamat. (1, 2). Az immunvédekezés lehetőségeit rontja asthmában, hogy a bakteriális infekció döntően nem neutrofil, hanem eosinophil sejtszaporodást eredményez (3,4,5). Magyarországon a regisztrált asthmás betegek száma meghaladja a 300 ezret (6).
A leggyakoribb szövődmény az akut exacerbatio, illetve akut súlyos asthma, amelyek hátterében az őszi-téli időszakban leggyakrabban bakteriális infekció áll (7).
A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) olyan kóros állapot, amelyet progresszív, irreverzibilis vagy részlegesen reverzibilis áramláskorlátozottság jellemez (1), előfordulási gyakorisága világszerte meredeken emelkedik (8,9), hazánkban a becsült adatok alapján kb. félmillió embert érint (6). A betegség progressziója összefüggésbe hozható a különböző, döntően bakteriális infekciók okozta exacerbációk számával. Az őszi-téli időszakban gyakoribb COPD-s akut exacerbációk a következő tünetekkel járnak: fokozódó mennyiségű, purulens köpetürítés, a tüdőfunkció romlása, a légzési panaszok súlyosbodása, esetenként láz, leukocytosis. A COPD akut exacerbációjának antibiotikus kezelése a klinikai kimenetel szempontjából kedvező és szükséges (10, 11).
Az alsólégúti infekciókat okozó leggyakoribb kórokozók és a hazai rezisztenciaviszonyok
Az antibiotikus kezelés bevezetését az egyébként is korlátozott funkcionális tartalékokkal rendelkező asthma bronchiale-s és COPD-s betegek esetében nem szabad halogatni, hiszen a beteg állapotának esetleges további súlyosbodása a légzőszervrendszer tartalékainak kimerüléséhez vezethet.
Az első vonalban alkalmazott kezelés általában empírikus. Asthma esetén leginkább a Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, valamint atípusos kórokozók patogén szerepe a jellemző. A súlyosabb alapbetegség azonban gyakoribbá teszi a Gram-negatív kórokozók megjelenését. COPD akut exacerbációi idején a mély légúti váladékmintákból kitenyészthető kórokozók a gyakoriság sorrendjében: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Streptococcus pneumoniae és Moraxella catarrhalis.
A Nemzeti Népegészségügyi Központ honlapján elérhető Nemzeti Bakteriális Surveillance legfrissebb, 2020 évi antibiotikum rezisztencia adati szerint a Haemophilus influenzae érzékenysége légúti fluorokinolonokra 97%, cefiximre 99,8%, amoxicillin+klavulánsavra 94,5%. A makrolidokkal szemben veleszületett, primer rezisztenciával rendelkezik. A H. influenzae és Moraxella catarrhalis béta-laktamáz termelésére képesek, így aminopenicillinekkel, I. generációs cefalosporinokkal szemben is rezisztensek.
A Moraxella cat. 97%-os érzékenységet mutat amoxicillin-kalvulánsavra, cefiximre a törzsek 99,3%-a érzékeny, légúti fluorokinolonokra 95%-uk, makrolidra azonban csak 71%-uk.
A hazai Streptococcus pneumoniae törzseknek csak 87%-a volt penicillinre érzékeny, tetracyclinre 79%-a, aminopenicillinre 92%-a volt érzékeny (emelt dózisra további 5,6% vált érzékennyé, így a rezisztencia aminopenicillinre 2%). A légúti fluorokinolon levofloxacin esetében 99%, moxifloxacin esetén szintén 99% az érzékeny törzsek aránya a Surveillance adatai alapján (13). Makrolidra azonban csupán a törzsek 70%-a volt érzékeny, 30%-a pedig rezisztens volt.
A területen szerzett virális és bakteriális tüdőgyulladás (community-acquired pneumonia – CAP)
Az őszi-téli hónapokban területen szerzett tüdőgyulladás gyakran fordul elő. Ez többnyire bakteriális eredetű, azonban primer virális pneumoniával is találkozunk (pl. influenza), amelyet általában szekunder/másodlagos, bakteriális tüdőgyulladás kísér. Alapbetegség jelenléte (pl. COPD vagy asthma bronchiale, diabetes mellitus, szívbetegség stb.) és/vagy 65 évnél magasabb életkor esetében az otthon szerzett, bakteriális tüdőgyulladás hátterében leginkább Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, aerob Gram-negatív pálcák, atípusos kórokozók állnak.
A Streptococcus pneumoniae kóroki szerepe pneumoniában sosem zárható ki teljes biztonsággal és az e kórokozó által okozott pneumonia letalitása többszöröse pl. a Mycoplasma pneumoniáénak. Az empírikus antibiotikumválasztással tehát ezt a kórokozót le kell fedni.
Első választásként empirikus terápiára a területi ellátásban javasolt antibiotikum az amoxycillin+klavulánsav makroliddal kombinálva, illetve a légúti fluorokinolon (pl. levofloxacin) terápia (17). Makrolid önmagában a magas Pneumococcus rezisztencia miatt nem elegendő. A kórházi ellátásban inkább a harmadik- vagy negyedik generációs fluorokinolonok javasoltak (a kórházi esetekben utóbbiak anaerob spektrumára is szükség lehet).
Influenza esetén kialakulhat az elsődleges, viralis pneumonia. Elsősorban a fiatal felnőtteket veszélyezteti. Tünetei (fokozódó dyspnoe, a cyanosis, haemoptoe) az influenza kezdeti jeleivel együtt jelentkeznek, azokkal egybefolynak. A fizikális vizsgálat szegényes, csak a mellkasröntgen-vizsgálat mutatja ki biztonsággal. Lefolyása gyakran súlyos, intenzív ellátást igényelhet. Ilyen esetben jelentkezhet szövődményként másodlagos, bakteriális pneumonia. Az influenzás betegben fellépő bakteriális pneumonia két leggyakoribb kórokozója a S. pneumoniae, illetve a S. aureus, behatolásukat a légúti hám vírus okozta destrukciója, teszi lehetővé. A kezdeti heveny szak lezajlása után 1-3 nappal, a láz ismét emelkedik és kialakulnak a bakteriális pneumónia típusos tünetei (18). Tekintettel arra, hogy az influenza vagy egyéb légúti vírusfertőzés okozta virális pneumonia igen magas letalitással jár, a beteget vírus okozta pneumonia gyanúja esetén minél gyorsabban hospitalizálni kell. Miután csak a klinikai kép alapján nem lehet egyértelműen megállapítani a pneumonia etiológiáját, antibakteriális kezelésre is szükség van. A javasolt antibakteriális kezelés másodlagos – tehát vírusfertőzést követő – tüdőgyulladásban amoxicillin/klavulánsav 3×1,2/nap (i.v.), súlyos esetben ceftriaxon 2 g/nap vagy légúti fluorokinolon (pl. levofloxacin 500-1000 mg/nap; a megadott dózisok átlagos súlyú, egészséges vese- és májfunkcióval rendelkező felnőttekre vonatkoznak). Ezt a terápiát – amennyiben a tünetek nem régebben indultak, mint 72 óra – specifikus antivirális kezeléssel egészítünk ki: oseltamivir 2×75 mg/nap per os (18).
A SARS-COVID19 fertőzéssel jelen közlemény terjedelmi korlátok miatt nem foglalkozik.
Az ATS/IDSA 2019-es CAP irányelve a nem immunkomprimált, releváns utazási anamnézissel nem rendelkező felnőtt betegek ellátásához nyújt segítséget. A korábbi ajánlásokhoz képest a legfontosabb változások, újdonságok:
• A köpet- és a hemokultúra mikrobiológiai vizsgálata a súlyos pneumonia mellett azon hospitalizált betegeknél is indokolt, akik empirikusan methicillin-rezisztens Staphylococcus aureus- (MRSA-), vagy Pseudomonas aeruginosa-ellenes kezelésben részesülnek.
• Empirikus makrolid monoterápia területen kezelt CAP-ban akkor ajánlott, ha a Streptococcus pneumoniae lokális makrolid-rezisztenciája 25% alatti. (Megj:: Magyarországon azonban 30% a rezisztencia.)
• Nem javasolt procalcitonin-szint alapján dönteni az iniciális antibiotikum terápia szükségességéről.
• Nem javasolják a kortikoszteroidok használatát hospitalizációt igénylő CAP-ban. Alkalmazásukat folyadék- és vazopresszor terápiára refrakter szeptikus sokk, vagy az alapbetegség (pl. asthma bronchiale, krónikus obstruktív tüdőbetegség, autoimmun betegség) indokolhatja.
• Lokális epidemiológiai adatok és validált rizikótényezők jelenléte esetén Pseudomonas-, vagy MRSA ellen is hatékony empirikus antibiotikumterápiára lehet szükség. Ha a kockázati kórokozó nem mutatható ki a beteg mintáiból, indokolt a kezdeti szélesebb spektrumú antibiotikus kezelés deeszkalációja. Nem javasolt a korábbi egészségügyi ellátással összefüggő tüdőgyulladás (healthcare-associated pneumonia – HCAP) definíció alapján elkezdeni a fenti kórokozókat is lefedő empirikus antibiotikumterápiát.
• A súlyos CAP empirikus kezelésére β-laktám+makrolid, vagy β-laktám+fluorokinolon kombináció is alkalmazható, de az előbbi mellett erősebb evidencia szól. (4.)
• A rutinszerű radiológiai utánkövetés nem indokolt. A tüdődaganat rizikópopulációjába tartozó betegek rendszeres radiológiai szűrővizsgálatait az erre vonatkozó ajánlások alapján kell végezni.
A területen szerzett pneumonia kezelési ajánlása (19):
Komorbiditások és rizikófaktorok hiányában felnőtt beteg nem súlyos, járóbetegként kezelhető pneumoniájában az irányelv az alábbi terápiás lehetőségeket javasolja:
- 3×500 mg/125 mg amoxicillin-klavulánsav vagy 2×875 mg/125 mg amoxicillin-klavulánsav naponta vagy
- levofloxacin naponta 500mg (vagy 500 mg azithromycin az első napon, majd napi 250 mg, vagy 2×500 mg clarithromycin naponta, azonban makrolid monoterápia empirikusan csak akkor választható, ha a Pneumococcus helyi makrolid rezisztenciája 25% alatti, ami hazánkban a Nemzeti Bakteriális Surveillance adatai szerint nem áll fenn).
Komorbiditások (pl. krónikus szív-, tüdő- máj-, vesebetegség, diabetes mellitus, alkoholizmus, malignus betegség, asplenia) esetén béta-laktám+makrolid, esetleg béta-laktám+doxycylin kombinációk közül választhatunk:
- 2×875 mg/125 mg vagy 2×2000 mg/125 mg amoxicillin-klavulánsav naponta, vagy cephalosporin: 2×200 mg cefpodoxim vagy 2×500 mg cefuroxim naponta.
Komorbiditások esetén monoterápiaként légúti fluorokinolonok alkalmazhatók:
- 500-750 mg/nap levofloxacin vagy
- 400 mg/nap moxifloxacin.
Összefoglalva, amennyiben asthma vagy COPD akut exacerbációja, tüdőgyulladás esetén amoxicillin-klavulánsav/egyéb béta laktám alkalmazható és hatékonynak valószínűsíthető, úgy e terápia vezetendő be. Ugyanakkor az atípusos kórokozók által okozott alsó légúti infekciók esetén, illetve ahol a típusos és atípusos kórokozók elsődleges szerepe nem dönthető el biztonsággal, a légúti fluorokinolon (pl. levofloxacin) megfelelő választásnak tartható továbbra is. Területen szerzett pneumoniában (primer bakteriális, illetve virális pneumoniához társuló másodlagos bakteriális pneumonia) a légúti fluorokinolon (levofloxacin, moxifloxacin) kezelés alkalmas minden olyan esetben, ahol a típusos és atípusos kórokozók elsődleges szerepe nem dönthető el biztonsággal, így a béta-laktámok hatásossága nem egyértelműen valószínűsíthető.
Irodalomjegyzék
1. Magyar P, Hutás I, Vastag E.: Pulmonológia. Medicina Kiadó, Budapest, 1998.
2. Robinson DS et al. Predominant Th2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma. N Engl J Med 1992; 326: 298-304.
3. Meyer EH et al. Glycolipid activation of invariant T cell receptor+ NK T cells is sufficient to induce airway hyperreactivity independent of conventional CD4+ T cells. PNAS 2005;103:2782-2787).
4. Akbari O et al. CD4+ Invariant T-Cell-Receptor+ Natural Killer T Cells in Bronchial Asthma. NEJM 2006;354:1117-1129.
5. Beisswenger C et al. Allergic airway inflammation inhibits pulmonary antibacterial host defense. J Immunol. 2006 Aug 1;177(3):1833-7.
6. www.ksh.hu
7. www.ginasthma.org
8. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA Lung Health Study Resaerch Group. The effects of a smoking cessation intervention on 14,5-year mortality: a randomised clinical trial. Ann Intern Med 2005;142:233-239.
10. Ram FSF et al. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD004403.
11. Dahl M et al. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Feb 1;175(3):250-5.
12. Szilasi M. Atípusos pneumonia. Orv. Hetil. 146. évf., 34. szám 1759-1766. 2005.
13. https://www.nnk.gov.hu
14. Antibiotikumok farmakokinetikája és farmakodinámiája. 110 oldal. In: Szalka András: Problémaorientált infektológia. Golden Book Kiadó, 2003.
15. Rennie RP, Ibrahim KH. Antimicrobal resistance in Haemophilus influenzae: How can we prevent the inevitable? Commentary on antimicrobal resistance in H. influanze based on data from the TARGETed surveillance program. CID 2005;41:S234-S238.
16. Fluit AC, Florijn A, Verhoef J, Milatovic D.J Susceptibility of European beta-lactamase-positive and -negative Haemophilus influenzae isolates from the periods 1997/1998 and 2002/2003. Antimicrob Chemother. 2005 Jul;56(1):133-8.
17. Az Infektológiai Szakmai Kollégium és a Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium: Az otthon szerzett pneumóniák antimikróbás kezeléséről egészséges immunitású felnőttekben. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja, 2006.
18. Az influenza klinikuma, kezelése és a megelőzés lehetőségei. Készítette: Az Infektológiai Szakmai Kollégium. Az Egészségügyi Minisztérium módszertani levele (érv. 2013.12.31.)
19. Az ATS/IDSA guideline online kiegészítése: https://thoracic-prod-cdn.literatumonline.com/journals/content/ajrccm/2019/ajrccm.2019.200.issue-7/rccm.201908-1581st/20191021/suppl/metlay_data_supplement.pdf
