Az USA gyógyszerhatósága, az FDA majdnem egy éve törzskönyvezte az apalutamidot kasztrációrezisztens nem metasztatikus (nmCRPC) prosztatarák kezelésére, majd öt hónappal később ugyanebben az indikációban engedélyezte az enzalutamidot is. Mindkét döntés alapja olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben a vizsgált hatóanyagok placebóval szemben javították a metasztázismentes túlélést.
A metasztázismentes túlélés (MFS) egy új közvetett végpont az onkológiai szerek engedélyeztetési vizsgálataiban. Bár a teljes túlélés (OS) egy világos és a beteg érdekét megtestesítő végpont, komoly hátránya, hogy időigényes, különösen olyan esetekben, amikor az elfogadott terápia eleve javítja az életkilátásokat – például prosztatarákban.
Ez a helyzet hozta létre az új, gyorsabb döntést elősegítő végpontok iránti igényt. Az FDA Onkológiai Gyógyszerek Tanácsadó Testülete 2011-ben hozott döntésével jóváhagyta az MFS-t mint nmCRPC-ben elfogadható közvetett végpontot a gyógyszerek hatásosságának és előny-kockázat arányának megítélésére. Hasznos lenne azonban megbizonyosodni arról, hogy az új közvetett végpont valóban egy hatékony szer gyorsabb forgalomba hozatalára szolgál, nem pedig hosszú távon megkérdőjelezhető készítmények befogadásának alátámasztására.
Az MFS ugyanis könnyen kétélű eszköznek bizonyulhat: miközben kétségtelenül meggyorsítja nmCRPC-ben az új hatóanyagok kipróbálását és befogadását, egyúttal olyan szerek útját is egyengetheti, amelyek azután mégsem bizonyulnak hatékonynak. Bár az FDA 2011-es állásfoglalás kifejezetten erre az egy indikációra szólt, az MFS szerepelt már közvetett végpontként más, lokalizált prosztatarákkal foglalkozó vizsgálatokban is, sőt, jelenleg is folyamatban vannak olyan III. fázisú kutatások, amelyek magas kockázatú, de a folyamat korai stádiumában lévő betegségben elsődleges végpontként használják az MFS-t. Nem kizárt, hogy a jövőben az MFS az engedélyeztetés céljából végzett vizsgálatokban egyre szélesebb körben megjelenik, ami azonban több kérdést is felvet.
Az a következtetés, amely szerint a metasztázismentes túlélés javulása növeli a teljes túlélést, olyan korábbi kutatásokból származik, amelyek egyre kevésbé relevánsak a prosztatarák modern kezelése mellett. Az MFS validálására használt legnagyobb metaanalízis, 1987 és 2011 közötti időszak vizsgálatai alapján készült. A metasztázismentes betegek adatai alapján az MFS és a teljes túlélés között erős korrelációt találtak. Csakhogy 2011 óta az áttétes prosztatarák kezelési lehetőségei megváltoztak: megjelent az abirateron-acetát, az enzalutamid, a cabazitaxel, a rádium-223-diklorid és a sipuleucel-T, amelyek bizonyítottan javítják a teljes túlélést metasztatikus prosztatatumorban. Az áttétetes prosztatadaganat ma már teljesen mást jelent, mint nyolc évvel ezelőtt.
Megfontolandó az is, hogy más változók – például a PSA (prosztataspecifikus antigén) kinetikája – sokkal pontosabb prognosztikus tényezők lehetnek a mortalitás szempontjából, mint hogy sikerül-e áttétet találni vagy sem. A biokémiailag kiújultnak minősülő daganatot a képalkotó vizsgálatok eredményétől függetlenül metasztatikusnak tekintjük. A fejlettebb képalkotó eljárásokkal több, korai stádiumban lévő, tünetmentes áttét fedezhető fel, ami az MFS eredményét – és értékét – negatívan befolyásolhatja. Az MFS nem veszi számításba a metasztázis lokalizációját, holott ismert, hogy a zsigeri elhelyezkedésű áttétek kedvezőtlenebbek a túlélés szempontjából, mint a csontban lévők.
Egy metasztázis relevánsabb, ha tüneteket is okoz, azonban az MFS figyelmen kívül hagyja az életminőséggel kapcsolatos megfontolásokat. Bár a SPARTAN vizsgálatban az antiandrogén-kezelés javította a szimptómás progresszióig eltelt időt, azonban ebben a végpontban a követési idő alatt sem az aktív, sem a placeboágon nem érték el a mediánt. Talán még fontosabb paraméter a kemoterápiáig eltelt idő: e tekintetben az antiandrogén nem különbözött a placebótól. Mindez azt jelenti, hogy a korai antiandrogén-terápia klinikai értéke, illetve időzítésének jelentősége tisztázatlan.
A metasztatikus daganatos betegek túlélésének jelentős javulásával egyidejűleg megnő a kezelés – és az esetleges túlkezelés – hosszú távú kockázatainak súlya. Vitán felül áll az új, hatékony szerek mielőbbi bevezetésével kapcsolatos égető szükség, azonban a törzskönyvező hatóságoknak meg kell találniuk a gyors engedélyezés és a hatékonyság bizonyítása közötti helyes egyensúlyt. Úgy tűnik, az FDA most ezt az érzékeny balanszot a mielőbbi befogadás irányába tolta el, aminek az ára a klinikai előnyökkel kapcsolatos nagyobb bizonytalanság.
Forrás: Parikh RB, Prasad V. Metastasis-Free Survival in Prostate Cancer: Faster Drug Approvals, Better Drugs? J Clin Oncol 2018:JCO1801092.
